镇痛药analgesics

减轻或消除剧烈疼痛的药物。能选择性地抑制中枢神经系统痛觉中枢。在镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。典型的镇痛药为阿片生物碱及其合成代用品，如吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼等，镇痛作用强，适用于手术及外伤等锐痛。反复应用，有成瘾性。

镇痛药analgesic

系能减轻疼痛或缓解疼痛一类药物的总称。此类药物主要对中枢神经系统痛觉感受中枢有选择性抑制作用，而对听、触、意识等无影响。此类药物主要为吗啡及其合成代用品，其中临床多用的为吗啡、阿片全碱、度冷丁、安侬痛、美沙酮、镇痛新、强痛定、延胡素等。主要用于手术、外伤、烧伤、心绞痛等引起的疼痛。其中吗啡类易成瘾，故不可久用。镇痛药当今有泛用趋向甚而用之成瘾促成犯罪的可能，应严加管理。

镇痛药

主要作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，但意识清醒，其它感觉不受影响的药物。临床应用的有阿片生物碱(吗啡、可待因、罂粟碱等)、人工合成镇痛药(杜冷丁、安侬痛、芬太尼、美散痛、镇痛新)。中药成分的颅痛定、延胡索等。最常用的是吗啡、杜冷丁、可待因，都有成瘾性，不可久用。

镇痛药analgesics

为主要作用于中枢神经系统，能选择性地抑制痛觉的药物。当发生镇痛效应时，对意识清醒和其他感觉基本无影响。典型的镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，呈良好的镇痛效应。但反复应用后易于成瘾，所以又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。

镇痛药

镇痛药是一种能提高痛阈解除疼痛的药物，按其作用强度可分为二类。一类为弱镇痛药，具有轻度镇痛效能，并有解热、抗炎效能，临床麻醉中很少应用。另一类为强镇痛药，具有强烈的镇痛效能，而无解热抗炎性能，是麻醉中重要的辅助用药。主要作用在中枢神经系统，也称麻醉性镇痛药，即指吗啡和吗啡类药物，包括天然的阿片、半合成和人工合成的类似吗啡的药物。除镇痛新外，这类药物易成瘾，应严格控制。其作用为选择性抑制疼痛感觉，使疼痛的感受和反应减弱，痛阈提高，但不影响其他感觉(触觉、光觉和听觉)。镇痛药的作用部位尚无一致看法，一般认为主要作用在下丘脑，大脑边缘系统，且具有抑制脊髓反射，对抗中枢性和外周性痉挛的作用。国内研究发现吗啡镇痛作用部位可能在丘脑束旁核神经元。1973年以来证实脑内存在吗啡受体，同时体内也可以产生吗啡样物质，与此受体结合产生镇痛作用。这种内生物质称内啡肽(Endorphin)。由于受体的分布大致与内啡肽分布相平行，测定脑内各部位内啡肽的浓度，发现受体多分布在边缘系统及纹状体结构处，白质及小脑部位分布最少。长期应用吗啡样药物可产生反馈机理，即吗啡样药物占据了受体就可抑制内生性吗啡样合成物。一旦停用吗啡药物，易呈现“内啡肽”缺乏，出现戒断综合征，如瞳孔散大、出汗、心动过速、体温上升、恶心、呕吐、腹泻、脱水、失眠及出现肌震颤等体征，但不致引起死亡。巴比妥、酒精及其它催眠药不能减轻戒断综合征。不同的麻醉性镇痛药存在交叉耐药性及成瘾性。
常用镇痛药
吗啡 其化学结构具有以下特点： 有4个双链的菲核(Phenanthrene); 与菲核环Ⅱ相稠合的氮-甲基哌啶环，具有明显的麻醉性能，其中3价氮可形成多种盐类；乙烯酰胺(Ethenamine)的氧桥连接环Ⅰ和Ⅲ，对中枢神经系统有作用；有两个羟基，其中环Ⅰ上的酚羟基影响麻醉强度，包括镇痛、催眠、呼吸抑制及增强平滑肌张力，导致子宫和胆道痉挛。在环Ⅲ上的醇羟基有中枢兴奋效果，可对抗酚羟基的抑制作用。
吗啡的治疗系数即半致死量/半致效量 (LD₅₀/ED₅₀)为69.5，其镇痛效能具有高度选择性，即出现明显镇痛作用的同时并不一定导致意识消失和遗忘。解除持续性钝痛的效能显著，加大剂量也可抑制锐痛。大剂量吗啡有催眠作用，发生在镇痛作用出现之后。另外吗啡可产生欣快感及镇静效能，可消除忧虑及惊恐心理，其中枢性抑制还能促使肌肉松弛及代谢降低，增强麻醉效能。吗啡对呼吸中枢有选择性抑制作用，如降低潮气量，提高二氧化碳对呼吸中枢的兴奋阈值，减低颈动脉体、主动脉体化学感受器对缺氧的反应。因吗啡减低支气管的纤毛运动及抑制咳嗽反射，容易引致支气管分泌物堵塞及降低肺顺应性。呼吸频率过快的病人，常使潮气量及肺泡有效通气量减少，有时用小量吗啡可减慢频率，并使呼吸幅度相应增加，因此反使潮气量有所改善。如给予大剂量吗啡或病人伴有呼吸功能障碍及呼吸道部分梗阻，呼吸抑制可达危险程度，不及时处理，可导致呼吸衰竭而死亡。吗啡对心血管系统的影响非常轻微，一般治疗剂量很少有血压、脉搏及心律改变。即使静脉注入1～2mg/kg，只要在人工呼吸下充分供氧，对心肌的抑制很轻微。吗啡的常用剂量对肝功能影响很小，但有严重肝功能障碍的病人，或昏迷前期，注射吗啡有可能激发肝性昏迷。
吗啡吸收后，分布到身体所有实质脏器，以骨胳肌中含量最大，但浓度较其它组织为低。虽然作用部位主要在中枢神经系统，但通过血脑屏障的量却很少。吗啡的解毒途径主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，少部分经脱甲基过程形成去甲吗啡，仅5%以下呈游离状态，24小时约90%经尿排出。吗啡容易透过胎盘，进入胎儿循环。皮下注射吗啡10mg后，30分钟产生最大的呼吸抑制效果，60分钟产生最大的镇痛和降低代谢效果，90分钟产生催眠效果，一般持续4～6小时。肌肉注射作用出现快些，产生类似皮下注射效果，静脉注射一分钟即起作用，3～6分钟达最大效能，持续1～2小时。吗啡的耐受性个体差异很大，成瘾者或甲亢病人需要剂量增大。婴幼儿及肝功能障碍病人，耐力很差，用量宜小。
毒性反应在常用剂量下可出现恶心、呕吐、便秘、出汗、输尿管及胆管痉挛等，也可能有口干、心搏过缓、心悸、不安、瞳孔缩小，个别有颅内压上升。大剂量可产生呼吸抑制，低血压、心力衰竭及深昏迷。成瘾病人可耐受较大剂量。由于有组织胺释放，可呈现变态反应的征象如荨麻疹、瘙痒及支气管痉挛。呼吸抑制可用丙烯吗啡拮抗。成人剂量为8～15mg皮下注射或肌注。吗啡衍化物的化学结构类似吗啡，药效及剂量列于表1。
哌替啶 哌替啶又名度冷丁、唛啶，为苯基哌啶类人工合成镇痛药，化学结构有类似吗啡的氮-哌啶环。哌替啶对中枢的作用类似吗啡，有明显的镇静作用，常产生欣快感。静脉注射或大剂量应用时容易入睡。突出的作用仍为镇痛，可解除各种类型的疼痛，包括内脏牵拉痛，硬脊膜外腔阻滞、局麻或针麻下开腹手术时常作为辅助药物。一般给药后15分钟即起作用，持续时间较吗啡稍短。镇痛强度约为吗啡的1/5～1/10，成人肌注50mg约可提高痛阈50%。同等镇痛剂量的哌替啶对呼吸的抑制作用类似吗啡，但个体差异很大。一般治疗剂量即可降低呼吸中枢对二氧化碳的反应，引起呼吸频率减慢，肌注一小时后呼吸抑制可达高峰，约2小时后恢复，但每分钟通气量减少可延续4小时。全麻时随全麻增深加重呼吸抑制，与吩噻嗪类药合用也如此， 与苯甲二氮䓬（安定）合用不加重呼吸抑制。哌替啶治疗剂量对心血管系统无明显改变，快速静注可降低周围动脉及静脉阻力，出现一过性血压下降及心率增快，但肌注很少影响心率。对心肌有一定的抑制作用。由于兴奋中枢和交感神经-肾上腺反应，从而增加血中儿茶酚胺以代偿心肌抑制。硬脊膜外腔阻滞已经存在交感神经抑制，如并用哌替啶，则可有心肌抑制作用。巴比妥类麻醉下它也可增加抑制。哌替啶还有抗心律失常的作用，与奎尼丁、普鲁卡因及普鲁卡因酰胺有协同作用，但心房纤颤病人应用哌替啶可能增加室率，造成不利影响。哌替啶类似阿托品引起散瞳，但并非解痉药，可引起胃肠道、泌尿道及总胆管痉挛。对平滑肌的作用时间较短，所以很少引起便秘。对子宫的影响也小，分娩时给药不延长产程，也不改变有节律的子宫收缩，但能通过胎盘引起新生儿呼吸抑制。哌替啶的解毒主要在肝内代谢成哌替啶酸和去甲哌替啶，然后以结合形或游离形随尿排出，仅5%以原形随尿排出。

表1 吗啡衍化物的药效及剂量

药 名	镇痛效能*	成瘾性*	作用时 间(h)	常用剂量	其他
可待因 Codein	8～15	20	3～4	10～30 mg口服	镇咳弱
海洛因 Heroin	400～800	280	2～4	3mg皮 下，口服	镇咳强
左吗喃 Levorphane	330～500	200～500	4～6	2～3mg 肌注	呼吸心 肌抑制 明显
氧吗啡酮 Oxymorphone	500～ 1000	800～ 1000	4～6	1.5mg皮下 10mg口服

*以吗啡镇痛效能和成瘾性为100作为对照比较
哌替啶的毒性反应有角膜反射消失，增加迷路装置的敏感性，出现眩晕、恶心及呕吐，也可能出现出汗、心悸、幻觉、嗜眠、视力模糊，静注可产生血管扩张使血压下降。过量中毒出现呼吸抑制，可为丙烯吗啡所对抗。成瘾病人大剂量中毒时，可出现中枢兴奋体征，如四肢震颤、肌颤动、瞳孔散大、反射亢进及抽搐，多需用巴比妥类对抗。用过单胺氧化酶抑制药的病人，给哌替啶可能出现严重反应，如谵妄不安或昏迷、高热、抽搐或严重呼吸抑制、紫绀等，机制尚不清楚，可能涉及到抑制哌替啶的N-去甲基化及水解去甲基哌替啶，引起大脑皮质兴奋或抑制。常用剂量为25～100mg皮下或肌注，25～50mg静注。哌替啶衍生物的化学结构类似哌替啶，药效及剂量列于表2。
芬太尼 化学名为枸橼酸-N-苯乙基-4-哌啶基-丙酰苯胺，属于吗啡样药物，镇痛效能约为吗啡的100～200

表2 哌替啶衍化物的药效及剂量

药 名	治疗系数 LD50/ED50	止痛效能*	作用持续 时间(h)	常用剂量
芬太尼 Fentanyl	277	5000～10,000	1/2～1	0.2mg皮 下，肌注
阿那度 Alphapronine		25	1～2	20～60mg 皮下，肌注
阿芬太尼 Alfentanyl	1080	3000	1/3	0.8mg皮 下，肌注
新芬太尼 Sulfentanyl	25,211	25,000～ 100,000	1/2	0.025mg 皮下，肌注

* 以吗啡止痛效能为100作为对照
倍。其作用开始甚快，但保持时间较短，静注后作用仅15～30分钟，肌肉注射作用可持续一小时以上。芬太尼的作用类似吗啡，但比吗啡弱。其镇痛作用最突出，对呼吸抑制也很明显，此外还具有安静、止咳及某些迷走神经兴奋的症状，如心动徐缓、支气管痉挛等，可用阿托品和丙烯吗啡等药对抗。大剂量应用时可引起肌肉僵硬，心血管系统的抑制不甚明显。故芬太尼的临床应用已逐步地趋向取代吗啡的地位而成为芬太尼麻醉。大量的临床病例证实其独到优越性，主要在于用药后使血流动力的稳定。通常静注从0.05～0.1mg开始，分次加大药量。芬太尼仅10%以下呈原形从尿中排出外，其余均由肝脏解毒。术中作辅助麻醉用时，剂量一般为0.05mg，一次注射不超过0.1mg。病危及年老病人应减量，2岁以下小儿不宜应用。
美散酮 又名非那酮、阿米酮，属二苯甲烷类合成镇痛药。药理作用类似哌替啶，但镇痛作用更强，甚至超过吗啡。10mg美散酮相当吗啡15mg效能、作用时间可维持8～12小时，但催眠及欣快感作用不明显。对心血管影响较少，抑制呼吸则较明显。因皮下或肌注刺激性较大，静注呼吸抑制甚明显，所以多用于口服。又因习惯性或成瘾较吗啡为少，可用于癌症病人镇痛。毒性反应主要为呼吸抑制，产妇应用易引起新生儿窒息，可用纳洛酮或丙烯吗啡拮抗。常用剂量成人为5～10mg口服或皮下。
镇痛新 是苯骈啡烷类衍生物，为兼有吗啡“促效”及“拮抗”双重作用的镇痛药，但拮抗性能很弱，仅为丙烯吗啡的1/50效能，所以不能拮抗吗啡产生的呼吸抑制。在吗啡成瘾的病人应用时，仍可出现戒断综合征。镇痛新的镇痛作用较吗啡弱，肌注30mg相当于10mg吗啡的镇痛效能，且有镇静作用。起效时间类似吗啡，持续时间稍短，血浆浓度半寿期约2小时。镇痛新也产生呼吸抑制，消旋体20mg或左旋异构体13mg相当吗啡10mg产生的呼吸抑制。右旋异构体对呼吸抑制较短，约为左旋异构体的1/10。镇痛新对心血管系统的影响不显著，常用量使1/3病人血压上升，10%病人血压轻度下降。镇痛新也可透过胎盘，但较吗啡为少。对肝、肾功能影响很小。虽然镇痛新很少成瘾，但仍不能任意滥用。镇痛新主要在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合随尿排出，24小时约排出总量的60%。毒性反应有眩晕、出汗，恶心、呕吐较吗啡少。大剂量时多有血压上升，心率加快及显著延长胃排空时间，并可能有精神症状或幻觉现象，甚至有肌震颤及抽搐现象。呼吸抑制只能用纳洛酮拮抗，不能用丙烯吗啡拮抗。皮下及肌注局部产生疼痛。常用剂量成人30～60mg肌注、皮下注射或静脉注入。
镇痛药在麻醉中的应用 (1)麻醉前用药：临床麻醉很早就用吗啡作为常规麻醉前用药，使病人充分镇静，减轻病人对手术的惊恐心理，同时降低病人的基础代谢、提高痛阈、减少全麻药剂量及增强麻醉效能。现常用的麻醉前用药以哌替啶、镇痛新或吗啡为多。婴儿对吗啡非常敏感，应予避免。心脏病人尤其伴有心房纤颤的病人，仍选吗啡为优。在局部麻醉、神经阻滞、蛛网膜下腔阻滞，硬脊膜外腔阻滞下进行较复杂的手术时，均可增加麻醉性镇痛药的剂量。成瘾病人及甲亢病人剂量也应加大。休克病人、老年及小儿、甲状腺机能低下的病人则剂量相应减少。产妇应慎用麻醉性镇痛药。
(2) 麻醉中辅助用药： 临床麻醉中经常用镇痛效果明显、作用时间短的麻醉性镇痛药以增强镇痛效果，减少全麻药剂量，尤其在麻醉效能极弱的γ-羟基丁酸钠、安定或静滴普鲁卡因维持麻醉时，都必须辅用芬太尼或哌替啶等镇痛药。局部麻醉或硬脊膜外腔阻滞开腹手术出现内脏牵拉痛时，也可静注哌替啶或芬太尼以减轻牵拉痛。高血压病人快速诱导气管内插管时，如并用芬太尼等镇痛药，还可较有效地防止插管时和后的高血压反应及呛咳。
(3) 吗啡静脉麻醉： 主要指以吗啡为主的静脉复合麻醉，吗啡用量远超过一般治疗剂量。对有严重瓣膜病变或心肌梗塞的病人进行心血管手术，包括瓣膜置换术或冠状动脉傍路（搭桥）等复杂手术，这类病人往往难以耐受一般的全麻药，此药的静脉麻醉在严重心脏病人还可降低周围血管总阻力，减低心脏后负荷，降低左室舒张末压，从而使心输出量有所改善。因吗啡使血管阻力降低或释放组织胺，用药后易发生直立性低血压。快速静注时还可出现短时间的血压下降，尤其在低血容量或心功能不良的病人更甚，加速补液或抬高下肢可有所改善。但临床上常遇有静脉注射大量吗啡后逐渐发生周围血管收缩和高血压，甚至收缩压高达200mmHg，可能为吗啡促使肾上腺释放儿茶酚胺所致，或是对血管阻力降低后的代偿反应。这种高血压现象，往往不能用加大吗啡剂量来控制，常需小剂量的硝酸甘油、硝普钠、氯丙嗪、或氟哌啶静脉滴入加以控制。如吗啡用量控制在1mg/kg以内，则很少出现上述现象，所以近年来吗啡麻醉的用量已趋向于减少为0.5～1.0mg/kg，并复合安定、γ-羟基丁酸钠、氟哌啶或吸入N2O以使意识消失，增强麻醉效果及减轻术后恶心、呕吐等并发症。由于吗啡麻醉的深度较浅，麻醉后呼吸抑制多需拮抗药拮抗，且常有一过性精神失常及消化道功能紊乱等副作用，所以临床上多应用于心血管病人等手术。
(4) 芬太尼静脉麻醉： 芬太尼的镇痛效能最强，起效快，维持时间短，还能产生睡眠，静脉注入后血压、心率波动很小，对循环的抑制比吗啡轻，甚至对早产儿也很安全。近年来已有取代吗啡进行静脉复合麻醉的趋势。单次静注6～10μg/kg可引起呼吸抑制约4小时，超过50μg/kg使呼吸抑制延长至24小时以上。总剂量可达50～100μg/kg。单次注入过快易出现骨胳肌僵直，降低胸郭肺顺应性，可先注入肌松药预防。诱导时与管箭毒或琥珀胆碱并用常使心率减慢，如与潘侃朗宁合用则无此现象。应用芬太尼及肌松药静脉快速诱导，气管插管操作还可避免引起高血压反应，并有降低代谢，减少心肌氧耗量，尤其适用于重症心血管疾病病人的手术及心内直视手术或冠状动脉傍路手术，但必须重视术中及术后的呼吸管理。
应用镇痛药注意事项 镇痛药剂量过大或应用不当，同样可出现严重的副作用。有些镇痛效能强的镇痛药，可在重危或心脏功能很差的病人中用于静脉复合麻醉，但应气管插管并给予控制呼吸。一般麻醉时仍然应当强调，无顾忌地增大镇痛药剂量以代替麻醉是错误的。当病人有急性呼吸道梗阻、肺心病或甲状腺压迫气管、小颌症、咽喉部腺体肿大或脓肿压迫、脊柱后突及过度肥胖呼吸储备减少时，麻醉前用药均应禁用麻醉性镇痛药。有支气管哮喘、肺气肿、严重肝肾功能障碍也应慎用。癫痫病人应用吗啡可能诱发惊厥。孕妇临产前2～4小时也应慎用。三周内病人用过单胺氧化酶抑制药者应禁用哌替啶，其它镇痛药也应慎用。某些吩噻嗪类衍生物可强化麻醉性镇痛药的镇静、呼吸抑制效能及延长作用时间，同时有抗镇痛性能。反之，长期应用镇痛药成瘾病人对神经安定药、巴比妥类药、苯二氮䓬类及吩噻嗪类的耐药性也增加。此外大量应用吗啡样镇痛药还有降低非去极化肌松药的效能，但能增强去极化肌松药的效能。应用芬太尼偶尔可影响控制性降压效果，使收缩压不能降至90～100mmHg以下，即使应用高浓度氟烷吸入也不能使血压下降。