醚类和氟化醚类麻醉药

醇 (R—OH) 的一个氢原子为烃基(R)所置换称醚(R—O—R)。两个烃相同的称简单醚，两个烃基不同的称混合醚。烃基中个别氢原子为氟所替代时称氟化醚。
五十多年来，对醚类化合物进行了大量的研制，探索不燃烧、麻醉效能高、毒性低、稳定的吸入全麻药。化合物的卤化是重要发展，但全部氟化将使化合物丧失麻醉效能。碘化及溴化使化合物不稳定，烷属烃类，易导致心律失常，唯卤化醚类化合物最有发展前途。二甲基醚既不易合成又不稳定，对神经组织有毒，不足取。卤化二乙基醚或二个以上碳原子的烃基所组成的醚，不是沸点高，就是毒性大，且易引起震颤或中枢神经系统兴奋。目前，研制的醚类化合物有百余种，能应用于临床的极有限，仅乙醚、安氟醚、异氟醚，其他如乙烯醚、乙烯乙基醚已放弃使用。甲氧氟烷对肾有潜在毒性作用，临床使用已减少。为减少氟烷引起的“氟烷肝炎”，临床上曾采用氟烯醚，现已由其他氟化醚替代。安氟醚及异氟醚属于甲基乙基醚，是目前醚类化合物中最有发展前途的，其中安氟醚胜过异氟醚，因安氟醚较异氟醚易于合成及提纯。
乙醚 乙醚 (CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₃)化学名称为双乙基醚，临床应用有百多年历史其优点是安全范围较其他吸入全麻药大，但因麻醉后常引起病人各种不适感觉，多数病人不乐于接受。目前单独应用已减少。
(1) 理化性质： 乙醚为无色透明液体，具有刺激味，麻醉用乙醚内含4%乙醇，沸点36.2℃，室温下极易蒸发。20℃时蒸气压₄50～460mmHg,25℃时540mmHg。乙醚蒸气较空气重2.6倍，蒸发时需热量，没有热能供应装置，蒸发将减慢。空气中燃烧爆炸浓度1.83～48%，氧气中燃烧爆炸浓度2.1～84.5%。血/气分配系数12.1～15.4，水/气分配系数13.1～15.6。油/水溶解度3.2，油/气溶解度50～65，组织/气溶解度： 脑5～13.5，肝12.2，肾12.8，肌肉11.8。乙醚遇光、热、空气均促使过氧化物、乙醛及其他有机酸的形成。重金属如铜等使分解减慢。乙醚应保存在有色玻璃瓶或金属缸内，壁电涂一层薄铜，可保持稳定。稳定剂如二苯胺、对二苯酚、4%乙醇，及其他性能更好的稳定剂，均能使分解减慢。开瓶后12～24小时，不宜作麻醉药使用。乙醚的不纯是因制造过程中污染、贮藏期间变质、或临床使用时污染及分解造成的。其杂质含量可用简单方法测定，乙醚中加入碘化钾溶液，微量的过氧化物使液体呈黄色；或将乙醚滴于滤纸上，挥发后，留下浅黄色痕迹，表示有乙醛存在，不宜使用。
(2) 摄入与排泄： 乙醚蒸气首先很快被肺泡毛细血管膜吸收，因其为高溶性全麻药，摄入血液内量多，使肺泡气中乙醚浓度不易上升，即乙醚分压不易达到有效麻醉水平，因而麻醉诱导延迟，出现典型的第二期（兴奋）。当肺泡气中乙醚蒸气浓度与吸入乙醚蒸气达到平衡时，即弥散至血液。动静脉血中乙醚浓度差别越大，摄取越快，肺泡气中浓度上升也越慢。动静脉血中浓度差受组织摄取量的影响，血液供应丰富的组织如脑，迅速摄取乙醚，当其分压和动脉血内的分压达到一定程度时，即产生临床上的全麻状态。在苏醒过程中，乙醚弥散方向与诱导时相反。麻醉时间长，苏醒时组织内乙醚分压与肺泡气内乙醚分压必然相近。乙醚血液溶解度高，当静脉血内乙醚分压相对提高，使苏醒时间延迟。
乙醚在体内大部分(85～90%)不变，经肺呼出。呼出速度与潮气量及组织血液灌流有关，过度换气促进乙醚的排泄。小部分经尿、汗腺、乳腺等组织排泄。另有小部分在体内进行转化降解，经肝微粒体酶系催化，变成乙醇和乙醛，进一步转化为乙酸，进入正常乙酸代谢环。(3)生理影响：
❶中枢神经系统：乙醚麻醉效能强，MAC 1.92%。乙醚深全麻时，骨胳肌极度松弛，主要由于脊髓突触通路活动降低，神经肌肉接头的传递受抑制，因此乙醚与非去极化类肌松药有协同作用。某些抗生素如新霉素、链霉素、卡那霉素、多粘菌素等的神经肌肉阻滞作用，在乙醚全麻下均增强。乙醚激活交感神经系统，因而能维持交感-肾上腺功能的完整。脑电活动显示进行性抑制，首先为去皮质状态，最后为去脑及中脑综合征。浅全麻时深腱反射增强，颈动脉窦反射受抑制，影响压力感受器，此时如果取头高位，血压可显著下降。乙醚的镇痛作用强，临床上利用镇痛期进行手术，术中不感疼痛，此法对生理干扰较小。
❷心血管系统： 心血管系统活动的变化与麻醉深浅、麻醉时间长短有密切关系，麻醉时交感-肾上腺活动亢进，血浆内去甲肾上腺素大量增加，因此脉搏增块，心输出量增加，动脉压上升。当麻醉加深至三期一级或二级时，心输出量及动脉压均有下降趋势，脉搏仍增快，此与儿茶酚胺的释放、交感神经系统的兴奋以及迷走神经被抑制有关。浅乙醚麻醉时心收缩力改变不大，深麻醉时左室功能曲线受到抑制，右室功能曲线不变。心肌对儿茶酚胺的敏感性并不提高，所以乙醚全麻时使用肾上腺素是安全的。乙醚麻醉下心传导系统受抑制，节律点下移，可出现结性节律，房性或室性早搏，一般都出现在麻醉诱导时。周围血管阻力降低，动脉小动脉平滑肌紧张度下降，微循环血管舒缩及反应减退。虽然血浆儿茶酚胺增加，只有肾血管轻度收缩，肢体血管收缩，而皮肤血管扩张，脑血管也扩张。
❸呼吸系统： 乙醚刺激呼吸道粘膜，麻醉诱导时气管、支气管及唾液腺分泌增多，但支气管平滑肌松弛。乙醚浅麻醉时兴奋呼吸中枢，呼吸频率增快，分钟通气量增大。深麻醉时虽然呼吸中枢对二氧化碳反应降低，但自发呼吸能维持足够通气量，因乙醚刺激周围化学感受器，反射性地维持自发呼吸。肺牵张感受器、气管支气管感受器被兴奋，化学感受器的敏感性减退。乙醚安全范围大，麻醉时血内乙醚浓度100～140mg/dl，呼吸麻痹时160mg/dl。麻醉逾量时，呼吸停止早于循环衰竭，有利于及时进行抢救。
❹肝和消化系统：胃肠道平滑肌紧张度及蠕动减弱，诱导期和苏醒期容易出现恶心呕吐，约占57%，术后气胀及肠麻痹发生率高。乙醚不直接损害肝细胞，肝功能和肝内酶活动有暂时性改变，催化作用增快；术前肝功能不正常者肝功能改变较大。肝糖原分解加速，麻醉一小时后血糖可上升1～2倍。胆汁分泌减少，一般24小时后即恢复。
❺肾和排泄系统：肾血管轻度收缩，肾血灌流减少，肾小球滤过率减慢。抗利尿激素释放增加，产生强烈抗利尿作用，使肾小管内水分重吸收增强，术后常出现少尿及蛋白尿。
❻代谢及其他： 由于肺通气改变，血浆碳酸氢盐减少，血内氢离子增加，二氧化碳分压上升，常可引起不同程度的酸中毒。由于交感神经活动亢进，肝糖元及肌糖元分解亢进，血清乳酸盐和丙酮酸盐上升，血糖明显上升，有时出现酮体。乙醚又干扰葡萄糖磷酸化，妨碍葡萄糖进入组织，影响糖的利用。电解质变化不大，血钾可能轻度下降。血浆容量略有下降，白细胞增多，红细胞压积上升，血液粘度增高，凝血酶原作用加强。以上变化与麻醉深度、麻醉持续时间有直接关系，麻醉后4～5小时即恢复正常。此外，肾上腺皮质及髓质活动亢进，17-羟皮质类固醇升高，甲状腺活动增强。深乙醚全麻使子宫紧张力及收缩力均减弱，子宫收缩频率减慢，适用于倒转术及取胎术。
其他醚类麻醉药
❶乙烯醚： 优点为诱导迅速，苏醒快，不刺激呼吸道，可作为乙醚麻醉诱导剂，适用于门诊或小儿短小手术。但其化学性不稳定，极易挥发，具有爆炸性，目前很少使用。
❷乙烯乙基醚：麻醉效能介于乙醚与乙烯醚之间，许多缺点与乙烯醚相似。麻醉诱导时及麻醉过程中唾液分泌增多，只宜作浅麻醉，进行短小手术。目前已放弃使用。
其他醚类麻醉药都具有不同缺点如心肌抑制明显，沸点高，不易蒸发或引起严重喉痉挛，促进肺水肿等。目前尚未发现比乙醚更为满意更为安全的醚类麻醉药。
氟烯醚 氟烯醚(CF₃—CH₂—O—CH=CH₂)是一种氟化醚，1951年合成，1953年发现氟烯醚具有麻醉性能，并且无毒，同年应用于临床。为了避免氟烷引起“氟烷肝炎”，氟烯醚曾广泛用于临床，但因氟烯醚具有易燃性，很快为安氟醚替代，目前较少应用。氟烯醚是无色透明液体，具有香味，油/水溶解度94，血/气分配系数1.37。遇水或光分解成三氟乙醇及乙醛。加入稳定剂后，遇氧、二氧化碳、水、热、碱石灰不致分解，对金属、塑料、玻璃等不起腐蚀作用。沸点较高达43.2℃，不宜用于开放点滴法，否则诱导缓慢。改用循环关闭法，诱导较快，麻醉易于维持。氟烯醚可燃性比一般吸入全麻药低，其MAC3.4%，一般病人能耐受吸入6～8%浓度，不引起呛咳或喉痉挛。意识消失平稳愉快，无中枢神经兴奋现象。麻醉诱导期及维持期，支气管粘膜分泌及唾液分泌较少。深麻醉时潮气量减少，进行性血压下降及心动过缓。氟烯醚中的乙醚键能减低儿茶酚胺对心肌的刺激，不使心肌对肾上腺素特别敏感，也不致产生严重心律失常。氟烯醚兴奋交感神经系统，能维持满意的血压。麻醉需达第三期才产生肌肉松弛。动物实验证明部分氟烯醚进行生物转化，代谢产物为三氟乙醇(TFE)及三氟乙酸(TFAA)，动物死亡率较高。长时期麻醉后可能出现肝毒性反应。氟烯醚对动物毒性很大，在人类肝毒性作用较轻，但出现很早。术后恶心呕吐较其它吸入全麻药少。目前临床上几乎放弃使用。
甲氧氟烷 甲氧氟烷(CHCl₂—CF—O—CH₃)1958年合成，1960年应用于临床。
(1) 理化性质：甲氧氟烷为无色透明带有水果香味液体。沸点104.65℃，不易蒸发。脂溶性高，油/气分配系数8.9，血/气分配系数13，与血脂蛋白、血红蛋白结合的百分比高，加上麻醉装置内橡胶、碱石灰吸收甲氧氟烷，以及药物缓慢释放等原因，因此，麻醉诱导和苏醒均慢。甲氧氟烷MAC值0.0016，较氟烷大4.74倍，在全麻药中麻醉效能最强，意识消失前，镇痛作用已很明显。血/气分配系数较氟烷大6倍，虽然蒸气压低(25mmHg)，但大部分吸入蒸气能进入血内。甲氧氟烷在室温下不爆炸，与空气、光、潮湿、碱石灰接触不变质，可用于循环关闭法及其他吸入麻醉法。
(2)摄入和排泄： 甲氧氟烷很快从肺泡吸收进入肺循环，开始摄入较快，最初数分钟吸入蒸气为100～200ml/min，以后5分钟为40～100ml/min，血液分布达饱和时，摄入速度逐渐减慢，最后脂肪组织也饱和。绝大部分甲氧氟烷体内不变，经肺呼出，小部分由尿排出，5～20%在体内转化降解，经肝内微粒体酶系催化。尿中的代谢中间产物为二氯乙酸，甲氧二氟乙酸，最终为无机氟化物及草酸。长时间麻醉，术后第一日血清及尿中无机氟化物含量以及尿中草酸含量增高。甲氧氟烷的肾毒性，与无机氟化物增多有关，其他诱发因素有：长时间手术，多次使用，使甲氧氟烷用量增大； 硫喷妥钠、苯巴比妥等药物引起酶诱导，使甲氧氟烷代谢加强，导致血清内氟化物含量升高； 四环素、庆大霉素等加剧甲氧氟烷对肾的毒性：肥胖病人，糖尿病，肝病，泌尿道手术，低血压，低血容量等。一般在手术结束前15分钟停止吸入，其反射恢复较快，但苏醒可延迟1～2小时，呼气中的水果香味可持续数小时。苏醒时无谵妄，恶心呕吐较少。
(3) 生理影响：
❶中枢神经系统：中枢神经系统有进行性和下行性抑制。咽喉反射抑制出现较早、据各种反射的消失，可以估计麻醉深度。瞳孔变化较小，当神志消失时，瞳孔固定在正中。脊髓反射消失也早，浅全麻时即有良好肌肉松弛，去极化或非去极化肌松药均增强甲氧氟烷的肌松作用。它不影响子宫收缩，可用于第一期分娩，很快通过胎盘屏障。甲氧氟烷麻醉效能虽高，但不易蒸发，因而诱导缓慢。临床很少单独应用，常与氧化亚氮，神经安定药，或其他静脉全麻复合应用，从而使甲氧氟烷用量大为减少。一般全麻维持浓度为0.2～1.0%，以不超过1%为妥，以免加重肾中毒的可能。
❷呼吸系统： 对呼吸系统有明显抑制作用，吗啡及其他镇静药物剂量必须减少。0.2～1.0%浓度对呼吸道粘膜无刺激，唾液分泌不增多，抗胆碱能药物剂量可以减少； 1.5%浓度对呼吸道粘膜有轻微刺激。单独应用甲氧氟烷诱导，浓度需加深至3%，此时对呼吸道有刺激，呼吸增快，潮气量正常。麻醉加深后，影响潮气量，呼吸分钟容量减半，呼吸频率减慢，此时需扶助或控制呼吸。
❸心血管系统：与氟烷相似，但改变较轻，平均动脉压、心输出量、周围血管阻力等均降低。由于直接抑制心肌和血管舒缩中枢，随着麻醉的加深，将出现心动过缓及进行性低血压。室性心律失常较氟烷少见。
❹肝和消化系统： 胃肠张力及蠕动均减退，张力恢复较快，术后无肠麻痹，恶心呕吐较少。手术时间长于4小时，术后出现BSP潴留达30～35%，麻醉经过平顺者对肝功能无显著影响，但出现黄疸者并不少见。个别病人出现肝坏死，这与出血、低血压、二氧化碳蓄积、肝功能不全等情况可能有关。
❺肾和排泄系统：甲氧氟烷对肾功能的影响近已引起广泛注意，1966年最早报道甲氧氟烷麻醉后并发多尿性肾功能衰竭。这种高尿排量肾功能衰竭多发生在40～60岁病人，一般发生在复杂的肠道手术，手术时间超过2小时的病人。主要临床表现为术后口渴逐步加剧，多尿，每日可达3～9L，尿比重低，伴有脱水。血清中氟化物及草酸含量增多，由尿排出草酸也增多，远端肾小管内可见大量草酸结晶。草酸及氟化物是产生肾中毒的代谢产物，氟化物的升高具有抑制酶(包括对ADH起作用的酶) 的作用。氟化物作用于远端肾小管，使其对ADH不发生反应，ADH分泌显著下降，使用后叶加压素也不能纠正。当血清氟化物含量达80μg/L时，即产生肾小管损害，此外尚与其他诱发因素有关。高尿排量肾功能衰竭一般于手术后2～3天发觉，发病率不高，但病程可持续数天、数周、甚至数年，严重者可以致死，死亡率为15%。
安氟醚 安氟醚 (CHFCl—CF₂—O—CHF2)1963年发现安氟醚具有麻醉性能，现已经广泛应用。
(1) 理化性质：安氟醚为无色、芳香液体。性能极稳定，遇光、碱石灰和金属不分解。沸点56.5℃，血/气分配系数1.90,MAC(37℃)0.017。一般认为安氟醚不燃烧，但在高浓度氧中仍能燃烧，这种浓度临床上并不使用。安氟醚全麻下进行上气道手术，使用电灼是危险的。诱导浓度可逐步升至2～5%，维持浓度为1.5～3.0%，与小剂量硫喷妥钠或氧化亚氮复合应用，麻醉过程更为平稳。
(2) 安氟醚摄入与排泄：很快经过肺泡毛细血管膜，摄入速度与蒸气压、血溶解度有直接关系。约82%安氟醚不变，由呼气排出，2.5～10%在体内进行生物转化，以非挥发性氟化代谢产物由尿排出，比其他氟化麻醉药量少，说明安氟醚的化学性稳定，也反映其组织溶解度较低，所以排泄较快。安氟醚麻醉后血清无机氟化物的增高比甲氧氟烷少，平均最高不超过25mM/L，不足以损害肾小管。苏醒与麻醉时间长短有关，95%的病人术后一小时内即清醒。
(3) 生理影响：
❶中枢神经系统：安氟醚麻醉下中枢神经系统有下行性进行性抑制。当吸入2 %浓度时可出现下颌、四肢、躯干强直性及阵挛性动作，可能与深麻醉及二氧化碳分压下降有关；减浅麻醉，交换量恢复正常，即可自行消失。术后17%病人出现寒战及强直性抽搐，体温下降时症状更为显著。3%病人在苏醒过程中出现谵妄和激动，巴比妥类药物能抑制这种现象。安氟醚麻醉时脑电呈癫痫型。临床使用浓度，能降低脑氧耗量(CMRO₂)，增加脑血流，颅内压上升，占位性病变或脑水肿病人尤易发生； 能使眼内压下降； 还具有神经肌肉阻滞作用，与非去极化肌松药有协同作用。
❷呼吸系统：安氟醚对呼吸中枢的抑制较为显著，如需加深麻醉，应进行扶助或控制呼吸。浅麻醉时(1.5～2%)潮气量下降，呼吸频率减慢，显示肺泡通气受抑制。自发呼吸每隔5～10分钟出现一次深叹息，麻醉加深后即消失。安氟醚扩张支气管，降低气道阻力，缓解碳酸过多引起的支气管痉挛，其作用则不如氟烷明显。麻醉时咳嗽、分泌物增多，均较氟烷麻醉时为高。
❸心血管系统：麻醉诱导及手术探查均使血压下降，一般随即恢复，约10%病人收缩压下降大于30mmHg。浅麻醉时循环系统较稳定，麻醉加深后心肌有抑制。心率及心律较稳定，心律失常(如室性早搏、心动过缓、结性节律、P波消失等)少见，既使出现，也是短暂的。纠正低血压及改善换气后即自行消失。当血内碳酸过少时，安氟醚与氟烷对心脏功能影响不同，氟烷麻醉下，心输出量、右室充盈压均下降，安氟醚麻醉下则变化较少。血内儿茶酚胺升高时使用安氟醚较氟烷安全，因心肌对儿茶酚胺不致过于敏感而引起心律失常。安氟醚麻醉对肾上腺素的耐受性比氟烷大3倍。
❹肝和消化系统：肝功能检查均属正常，只有总胆红质急剧上升，但术后第二日又急剧下降。曾报道个别病例出现肝细胞坏死、黄疸，但无足够资料证实安氟醚是主要因素。其他如肥胖，多次使用安氟醚，长时间手术，药物引起的酶诱导等均为诱因。安氟醚麻醉使肝血灌流下降超过肝氧耗量的下降，因而安全界限降低，这可能是肝细胞坏死原因之一。手术过程中二氧化碳蓄积或二氧化碳过少，交感反应增加，都能使血管阻力增加致肝血灌流减少，这些也是引起肝损伤的原因。术后恶心呕吐发病率低。若手术刺激不大，安氟醚并不明显抑制免疫反应。白细胞增多，直至术后第一日。
❺肾和排泄系统： 血尿素氮及肌酐改变不大。肾皮质血管收缩，使肾血流、肾小球滤过率减退、肾血管阻力上升，结果尿量减少。若无特殊情况，一般术后第三日尿量即恢复正常，肾功能逐渐恢复，安氟醚也释放游离氟离子，临床上很少超过20mM/L，但如果术前有肾功能不全或脱水，氟化物可上升至毒性水平。
异氟醚 异氟醚(CF₃—CHCl—OCF₂H) 1969年开始应用于临床，其价值仍在广泛进行探讨。它是安氟醚的化学异构体， 麻醉效能、 蒸气压、 溶解度均与氟烷相似，其化学结构与甲氧氟烷相似。
(1) 理化性质：异氟醚为无色、略带刺激味液体。性能极稳定，不需加化学稳定剂，遇光、碱石灰、金属、橡胶不分解。生物转化很少，尚未发现有任何代谢产物。MAC0.013，随年令及复合用药有差异。麻醉诱导与苏醒迅速，9分钟即产生镇痛作用，30分钟达到饱和，约16～32分钟苏醒。可用开放点滴法，半关闭法或循环关闭法。
(2) 摄入与排泄：与其血/气分配系数(1.48)有密切关系，肺泡换气速度与氟烯醚相似，但较氟烷快。异氟醚略带刺激味，能刺激气道，因而限制了诱导速度。长时间暴露于异氟醚，使组织饱和增加，排泄延迟。异氟醚麻醉下，前臂肌肉血流可增加3～5倍，故有大量异氟醚贮存于肌肉内，可使苏醒减慢。苏醒后神志迟钝达2～3小时，不宜用于早期起床活动病人。
(3) 生理影响：
❶中枢神经系统：对中枢神经系统无刺激作用，麻醉加深后意识及感觉逐渐消失。临床麻醉用浓度可降低脑氧耗量，增加脑血流。过度通气可以减轻颅内压的上升。脑血管扩张作用不及氟烷严重。异氟醚使眼内压下降。麻醉时肌肉极度松弛，且可增强其他肌松药作用。
❷心血管系统： 与其他氟化麻醉药相比较为稳定，虽动脉压明显下降，周围血管阻力也下降，肌肉皮肤血灌流增加，阻力减退。浅麻醉时交感-肾上腺功能健全，对心脏无抑制作用，心输出量变化不大。麻醉加深后心搏出量略为下降，心率增快得以纠正。心律失常发生较少，心肌对肾上腺素的敏感并不增高，凡需用肾上腺素或释放肾上腺素（嗜铬细胞瘤）情况下，使用异氟醚较为安全。
❸呼吸系统： 异氟醚引起的呼吸抑制较氟烷严重，当麻醉加深后呼吸频率并不增快，呼吸抑制更为严重，每分钟通气量下降，PaCO2上升，对二氧化碳增强通气反应下降，因而麻醉时必须有效的控制呼吸，防止呼吸性酸中毒。
❹其他：麻醉后恶心呕吐极为少见，副作用少，肝肾功能无变化，在缺氧或碳酸过多情况下可能出现肾脂肪空泡。异氟醚突出优点是不为肝摄取，无代谢产物，故减少了毒性作用。
西沃氟醚 西沃氟醚(CH₂FO—CHCF₃CF3)1975年研制成功。通过动物实验及临床应用，发现西沃氟醚突出优点是血内溶解度低，油/气分配系数也低，血/气分配系数0.6，因而麻醉诱导及苏醒极为迅速，其作用类似气体全麻药环丙烷和氧化亚氮。西沃氟醚的生物转化少，麻醉潜力强等优点胜过氟烷等全麻药，有发展前途。