遗传流行病学genetic epidemiology

系近年新发展起来的一门边缘学科。此学科综合应用了流行病学、数理统计、群体和数量遗传学、细胞遗传学、分子遗传学等多学科的理论、技术与方法，重点研究群体中具有遗传背景的人体性状及某些不明原因疾病的病因，探讨遗传与环境因素在发病及疾病性状的作用程度。由于遗传学、流行病学、计算机专家的通力协作已在研究领域、方式方法有了很大的发展，并取得了明显的成果。查清了某些遗传疾病与亲缘的关系、病因、分布、调控以及一些遗传病的背景、遗传性等，为防治工作创造了条件。

遗传流行病学

流行病学分支之一。结合遗传学和流行病学方法，根据疾病的分布和发生频率，研究遗传和环境对疾病的相对作用，尤其着重衡量遗传因素的作用。研究重点为多基因遗传病如高血压、糖尿病；也研究出生缺陷和行为方面的疾患，如智力低下、精神失常等。

遗传流行病学genetic epidemiology

是研究与亲缘有关的疾病分布、病因及其控制的一门流行病学分支。它阐明遗传因素和环境因素在遗传病中起的作用。所引起的后果及其预防的方法，是一门关系到优生优育、提高人民素质的学科。

遗传流行病学

人类疾病是由于病因、宿主及环境三者之间失掉平衡所引起的。在人体方面的许多因素中遗传是最基本的因素。遗传对于各种疾病的发生和分布都有不同程度的影响。根据疾病的分布和发生频率研究遗传因素和环境因素在发病中各自所起的作用，特别着重衡量遗传因素作用的流行病学研究称为遗传流行病学。
遗传是由双亲获得的基因所决定的，环境是由胚胎期开始个体所接触的事物。有的疾病受遗传的影响多些，有的疾病受环境的影响多些。纯粹由遗传决定的疾病很少，纯粹由环境决定的疾病更少。遗传与环境的区别是分明的，但是在同一种疾病中两者的关系又十分密切。例如蚕豆病是一种X连锁隐性遗传病。因为蚕豆中含有一种具有氧化剂特征的物质——蚕豆素，进食这类物质后，细胞内的氧化型谷胱甘肽大量增加。但由于本病患者缺乏葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)，不能使氧化型谷胱甘肽经过谷胱甘肽还原酶的作用，转化成还原型谷胱甘肽，因此细胞膜易于破裂，而发生溶血性贫血。本病也有在接触蚕豆花粉后而发病的。如果葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏或降低的个体，不食蚕豆或不接触蚕豆花粉，就可避免发生本病，可见本病是既有遗传基础又有环境因素共同作用的结果。
遗传病与先天病不同。例如苯酮尿（一种隐性遗传病）的妇女妊娠后，大量苯丙氨酸经母血作用于胎儿而使子女发生精神障碍，很容易被误认为子女获得的基因所致。其实与子女的基因无关，主要是子女在胚胎期的环境决定的，所以子女的精神障碍是先天性疾病，其性状不再遗传，而母亲的苯酮尿倒是遗传性的。由此还可以了解基因的作用只能发生在受精之后，而环境因素却可能在受精之前已经存在了。
有些疾病的遗传关系是比较容易证实的。例如视神经萎缩症是常染色体显性遗传病，其特点是有这种病的人的父母必有一方患此病，其子代不分男女共约半数患此病，无此症状的子代与正常人结婚后所生子女均正常。而常染色体隐性遗传的疾病种类虽然也不少，但是发病率却很低，因为只有致病基因在纯合子状态(aa)时才能发病，而这种机会是较少的。白化病便属于这种类型。他的亲代及祖先中常有近亲婚配，但是其父母子女及远祖和旁系亲属又可以完全没有这种病人。还有一些基因在性染色体上，所以称为性(X)连锁遗传。血友病就是很早已发现的X连锁隐性遗传病，其特点是男性多于女性，在代代相传中有明显的不连续性。而X连锁显性遗传却表现了明显的代代连续性，在群体中女性病人多于男性。脊髓空洞症就属于这种遗传类型。只有男性有Y染色体，它很小，所以Y连锁遗传的病种很少，其特点是传子不传女，所以又称全男性遗传。不过人类的许多性状都不是单基因决定的，而是由两对以上的基因控制的，各对基因间一般不存在显性和隐性的区分，只有有效应和无效应的区别。在合子内有效应的基因越多，性状表现的强度越大。有效应的基因对环境的影响很敏感，其表现型可因环境影响发生一定的变异，这类遗传称为多基因遗传。多基因遗传经常有环境因子的作用，所以又称为多因子遗传。心血管病中先天性心脏病的绝大多数属于多因子遗传，很小部分是染色体畸变和突变基因决定的，冠状动脉病也属于多因子遗传，而且遗传的作用略大于环境的作用。但是风湿热却相反，即环境的作用大于遗传的作用。近年关于先天性代谢病和蛋白质分子异常疾病的研究也有很大进展。至于肿瘤与遗传的关系，则不明之处甚多，乳腺癌的遗传作用虽然不大，却是存在的，胃癌也相类似。但是其他肿瘤及非传染性疾病与遗传的关系也都尚待研究。
遗传流行病学的研究最常采用调查家系和双生儿发病率的方法。调查出生顺序和双亲年龄往往用于原因不明疾病的研究。
家族性 家族成员发病率高于一般人群时可能是遗传因素所致，也可能起因于某种环境因素在某些家族内继续存在或反复出现。如果病人在家族内的分布符合遗传病的分布，或该病在同卵双生儿发病率的一致性高于异卵双生儿，则成为遗传的有力证据； 若与遗传病的家族分布不一致，却不能否定遗传的作用。可见对家族性的调查应当列出系谱，同时从母系亲属和父系亲属及子代的发病率、性别发病率、发病年龄、近亲婚配、妊娠中的疾病、饮食习惯等方面进行探讨。例如1964年上海市精神分裂症的患病率为0.95‰，对1196名病人调查结果表明病人父母的患病率为33.21‰，病人的同胞为30.1‰，病人父母的同胞为13.54‰，病人的祖父母和外祖父母为12.66‰，表明可能与遗传有关。Kety等 (1968)在5483名养子中检查出33名精神分裂症患者，另选33名养子为对照，调查结果表明病人亲父母家族中精神分裂症的患病率为8.1%(14/173)，而养父母家族中仅为1.4%(1/74)，对照组分别为5.4%(4/74)和3.3%(3/90)。对比之下可见遗传因素的作用。在家族性的调查中，特别是研究新生儿的疾病时，要特别注意患者的半兄弟的发病情况，其中尤其重要的是异父同母的半兄弟是否患同样疾病，因为母亲是这种半兄弟的胚胎期和哺乳期环境的重要组成部分。如果半兄弟的发病率与完全兄弟的相同，则可以认为是遗传所致，但是最好再获得其他资料的支持，才不致发生错误。
在家族性的研究中时间因素有重要意义：
❶遗传的作用对于同一父母的子女是稳定的，而环境因素却容易随时间而变化；
❷有些遗传病在特定的年龄出现，所以观察发病年龄和发病年代有利于区分遗传因素抑或环境因素的作用。如果发病在年龄段上比较稳定则可能是前者，如果发病随年代而变动则可能是环境所致。
双生儿 为澄清遗传因素或环境因素的作用，常以双生儿作为研究对象。双生儿有同卵性和异卵性两种。同卵性双生儿的遗传基础是相同的，异卵性双生儿在本质上是同胞关系。当用双生儿进行遗传流行病学研究时，首先应诊断所调查的对象是同卵性还是异卵性。诊断的方法有多种，但是简单而确实的方法是检查血型和指纹，靠形态特征相似所作的诊断则有可能把异卵性双生儿误认为同卵性。同样，由于环境促成的相似（例如服装相同）也容易把异卵性双生儿误诊为同卵性。另方面，由于双生儿的出生率较低 (尼日利亚人的双生儿数为总出生数的4.15% 美国白人为0.94%，黑人为1.37%，中国人为0.8%)，所以常利用文献资料进行分析，而文献报道常因作者的兴趣而记述不全面。例如只报道同卵性双生儿的一致方面，而忽略其不一致方面，利用这种资料容易扩大遗传因素的作用，所以应当慎重。
同卵双生儿在胚胎期胎盘血管吻合较多，一方面由母体所获得的物质相同，同时双生儿双方在子宫内也处于竞争状态。单绒毛膜性双生儿在妊娠6个月之内体重的差远大于双绒毛膜性双生儿，而同卵性双生儿中约2/3是单绒毛膜性，至于异卵性双生儿则全为双绒毛膜性。在用双生儿进行研究时应当充分考虑这种胚胎期差异的影响。此外，同卵双生儿出生时体重有时差别很大，在哺育中往往对体重轻者加以优遇。同卵双生儿对于饮食、爱好等的追求往往趋于一致； 异卵性双生儿的性格、习惯却往往不同。对于这些因素也应予考虑。在此基础上进行双生儿的研究有利于突出遗传因素或环境因素的效应：
❶对于同一环境中成长的同卵性双生儿的双方进行特征的分析，有利于阐明环境差异对该特征的影响；
❷对比同卵双方的一致率与异卵双方的一致率以阐明遗传因素或环境因素的作用；
❸把分别抚育的同卵双生儿的差异与在同一环境下抚育的同卵双生儿双方的差异相对比，以显示环境差异的作用。例如关于血压的研究表明在正常血压范围内未见遗传因素的影响，但是同卵双生儿31例高血压患者的另一方也患高血压20例，一致率为64.5%，异卵双生儿患者11例的另一方也患高血压3例，一致率为27.3%，而且同卵双生儿患者在症状方面也更一致，由此可以看出遗传因素的作用。
关于未加区分同卵或异卵双生儿的疾病资料的一致率可以用统计学方法推断同卵性或异卵性双生儿的一致率。因为同卵双生儿的性别必然是一致的。如果对任意双生儿某特征的观察表明同性别的数值超过异性组时，其超过部分则应当属于同卵双生儿部分。因为在任意人口中男(p)女(q)之比为1∶1，所以异卵双生儿成为pp、pq和qq的相对频率可以期待为p2、2pq和q2，其比例为1:2:1。换言之，设全部双生儿为异卵性，则同性和异性双生儿的数量应当相同，所以从同性双生儿组数中减去异性组数便可估计同卵双生儿的组数。同样把异性双生儿的组数乘2，则可以估计异卵双生儿的组数。
同卵双生儿的双方在遗传上完全相同，双方的差异则来自所经历的环境。所以对于双方不一致的双生儿进行环境的比较，在探讨与发病有关因素方面十分有利。这时有两种方法可供选用：
❶相当于配对调查的方法，对于原因不明的疾病同卵双生儿双方表现不一致时，则探讨其环境的差异。例如调查一方患精神分裂症而另一方健康的同卵双生儿，发现患者均为出生时体重轻的一方。
❷相当于队列调查的方法。这是调查处于不同环境下的同卵双生儿，然后观察他们的特征（包括疾病）的差异，以估计环境因素的作用。例如大规模调查同卵双生儿中一方大量吸烟、另一方少量吸烟的结果表明，大量吸烟组的支气管炎患病率为7.7%，少量吸烟组为3.2%，咳嗽的患病率前者为15%.而后者为6.1%，可见吸烟的作用。
出生顺序 用于原因不明疾病的研究。出生越晚者小儿白血病的死亡率越高。出生顺序与疾病之间的关系表现在：
❶出生前环境的影响，例如因Rh血型不合而产生的婴儿黄疸是由于第一子Rh阳性而使母亲产生抗体，所以婴儿黄疸发生在第二子以后；
❷出生时环境的影响，例如动脉导管未闭多见于第一子是因为初产时难产较多，由此而形成的乏氧提高了本病的危险性；
❸出生后的环境影响，例如有些疾病容易发生在经济贫困阶层，此阶层妇女既易早婚又易多子女，由于多子女而生活水平更下降，则晚生的子女更易发生某些疾病。总之，双亲的基因之传给子女是随机的，因此与出生顺序无关；而疾病之与出生顺序有关，至少环境因素是起一定作用的。
研究疾病与出生顺序的关系，常用配对法和Greenwood-Yule法。配对法，即把出生顺序作为调查的目标，分析时应当充分考虑出生顺序与社会经济地位、母亲年龄、出生年代等因素的关系。这种方法特别适用于病程短的小儿病。Greenwood-Yule法是假设患者在出生顺序中完全以相同概率出现时的期望分布，与患者实际的出生顺序分布相比较，以探讨患病与出生顺序的关系。兹节录A.Norton的研究资料以说明其分析方法。表1为A.Norton调查的患者出生顺序的实际分布的一部分(同胞数9人以上部分从略)。

表1 某病患者的出生顺序、同胞数分布^*

同 胞 数	患者出生顺序								合 计
	1	2	3	4	5	6	7	8
1	226								226
2	172	186							358
3	124	128	122						374
4	89	90.5	77.5	91					348
5	41	59	72.5	73.5	89				335
6	36	32	39	37	40	41			225
7	24	26	16	21	24	32	35		178
8	11	11	18	20	17	19	22	21	139
合计	723	532.5	345	242.5	170	92	57	21	2183

* 双生儿以0.5计

表2 表1实测值的分析

同 胞 数	各出生顺序患者数的期望值								合 计
	1	2	3	4	5	6	7	8
1	226								226
2	179	179							358
3	124.7	124.7	124.7						374
4	87	87	87	87					348
5	67	67	67	67	67				335
6	37.5	37.5	37.5	37.5	37.5	37.5			225
7	25.4	25.4	25.4	25.4	25.4	25.4	25.4		178
8	17.4	17.4	17.4	17.4	17.4	17.4	17.4	17.4	139
合计	764	538	358.8	234.3	147.3	80.3	42.8	17.4	2183

如果发病与出生顺序无关，则同胞二人的患者358名中半数(179)应为第一子，半数为第二子，以下类推，根据表1的实测值可算出期望值，见表2。
把表1的实测值和表2的期望值相比较得表3。

表3 某病患者的出生顺序实测值与期望值的比较

出生顺序	实际分布	期望分布	实测/期望
1 2 3 4 5 6 7 8	723 532.5 345 242.5 170 92 57 21	764 538 358.8 234.3 147.3 80.3 42.8 17.4	0.95 0.99 0.96 1.03 1.15 1.15 1.33 1.21

由表3可见出生顺序第1、2、3位的患者数小于期望值，出生顺序第4位以上的患者数大于期望值，表明该病有随出生顺序而多发的趋势。应用这种方法的前提条件是患者的母亲必须超过生育年龄，否则后出生的同胞中的患者未计算在内而造成先出生者发病率高的假象。它较配对法的优越之处也正在于此，同时又因为逐个分析了全部同胞的出生顺序而避免了其他因素的影响。
双亲年龄 结胎时双亲的年龄对于胎儿的未来有重要的影响，因为随着年龄的增长双亲的体细胞和生殖细胞必然出现相应的变化。波兰的调查发现总人口的先天畸形出生率为1.5%，按母亲年龄分组观察发现16～19岁组为1.9%,24～29岁组为1.1%,40～44岁组为2.8%。可见最适生育年龄组(24～29岁)的先天畸形率最低，而较年轻的母亲(16～19岁)的先天畸形率虽然不是很高，但是多半是严重畸形，所以其死亡率反而更高。另外视网膜母细胞瘤是散发性疾病，在日本的发病年龄双眼性约为14.6个月，单眼性为32.8个月。单眼性和双眼性的母亲年龄与对照组比较均无差异，但是父亲的平均年龄却显著高于对照组。可见本病与父亲生殖细胞遗传基因的突变可能有关。如果具有出生的人口资料便能按出生时母亲的年龄分组计算患病率，此外也可以用配对法或Greenwood-Yule法进行研究。
遗传流行病学与医学遗传学有密切关系，医学遗传学研究遗传对人类某些特征(疾病、生理状态)的作用机理，遗传流行病学研究遗传与环境对人类疾病的影响限度和相互关系。两者相辅相成，互为补充。目前对遗传病的诊断、预防和治疗已有一定进展，随着病因研究的深入，这方面将会迅速进步。至于对环境因素的影响，在采取改善或消除措施时将更容易些。