进行性系统性硬化症

进行性系统性硬化症(PSS)是一种慢性进行性自身免疫性疾病，其特征为皮肤、滑膜及某些内脏特别是胃肠道、肺、心及肾出现不同程度的血管炎、纤维化和萎缩，呈慢性进行性发展。主要分系统性和局限性两大类。
❶进行性系统性硬皮症，包括典型系统性硬皮症，CREST综合征，重叠综合征。
❷局限性硬皮症，包括斑状硬皮病（或称硬斑病），条状硬皮病（伴或不伴肢骨纹状肥大），头颅部刀切状硬皮病（伴或不伴侧脸萎缩）。另外还有药物诱发硬皮病样化，包括聚氯乙烯病和博莱霉素诱发纤维化，以及嗜酸性筋膜炎。进行性系统性硬化症在我国尚无系统的调查材料，但并不罕见。美国于1971年调查，每年新病例为2.7/百万人口。女性较男性多，约为3～11:1，任何年龄皆可发病，以20～50岁多见。
病因和发病机理 病因不明。有人认为患者染色体异常，或与粘病毒感染有关，但未被证实。近来病理学研究提示，患者最早累及血管系统，患者在发生Raynand现象和表皮变硬前已有毛细血管减少、扩张和血流淤滞，血管和血管周围有炎症性改变。小动脉损害的主要表现为：
❶内膜增厚并有粘蛋白沉积；
❷中层变薄；
❸外膜周围有胶原沉积。这种独特的小动脉损害与本病的内脏病变密切相关。关于发病机理比较复杂，可能有多种因素。主要有二种学说。一种认为是原发性结缔组织异常伴纤维母细胞增殖。Le Roy对患者皮肤的纤维母细胞进行培养显示胶原（以羟脯胺酸表达）和糖蛋白（以己糖胺和唾液酸表达）皆增高。有临床活动性的患者则胶原合成更多。另一种为免疫调节失常。本症患者常有广泛的免疫学异常。50～80%硬皮病有高丙球血症和90%患者有抗核抗体且多为颗粒型或核仁型。15～25%患者有标记性抗体抗Sc^l-70抗体及50～90%的CREST患者有抗着丝点抗体存在。近年来认为可能本病最初的靶组织为小血管的内皮细胞，受损的内皮细胞释放出一种吸引单核细胞、辅助T细胞及B细胞的信号。这些细胞暴露于某种不明的抗原后，在局部释放单核因子及淋巴因子，其结果为局部纤维母细胞增殖以及胶原、纤维蛋白连结素和糖氨聚糖 (gly-cosaminoglycan)合成增加。导致硬皮病的典型结缔组织病变。
临床表现 患者的第一个主诉常为Raynand现象(95%)或对称性无痛性水肿和/或手指皮肤增厚。约1/3患者起病较急，表现为发热和指、膝关节疼痛，易误诊为风湿性或类风湿关节炎。Raynand现象经常发作可发生营养性改变。早期表现为远端指垫凸起的轮廓变平，甚至凹陷，指端可找到因溃疡所留下的凹陷性疤痕。Raynand现象伴营养性改变者约75%，最终发生硬皮病并影响内脏。
皮肤 典型的皮肤改变常有表皮变薄、表皮附件（毛发和汗腺）丧失和皮肤绷紧不易或不能移动的三联征。
硬皮病皮肤损害大致分为水肿期、硬化期和萎缩期。但全身各部位的皮肤损害严重程度常不一致。1945年Goetz强调硬皮病内脏损害的重要性提出了PSS这个病名后，显见单按皮肤变化来衡量病情是不合理的。因此常按皮肤变化的程度结合内脏病变分型。澳大利亚学者Bernett (1974)将本病分为三型。
Ⅰ型： 最轻，最初仅有Raynand现象，逐渐出现手指及面部粘液水肿样浮肿，以后，终末指骨的皮肤变为紧张和光滑，并易感染和溃疡。面、颈部可有毛细血管扩张。除有吞咽困难、X线示食道活动性受损外，其他内脏损害不明显，约占15%。
Ⅱ型： 患者有Raynand现象。皮肤硬化超过手指而伸展至二手及前臂。面部光滑、表情渐趋固定、张口困难、鼻渐呈钩形、舌尖象鸟样，面、胸骨上区、手及颊粘膜常可见到毛细血管扩张，躯干很少累及。部分患者(包括Ⅰ型)皮下组织可有钙盐沉积，手指上有疼痛性肿块，可挤出粉笔样物质。这种皮肤钙盐沉积，在发生7～10年后亦不易从X线检查中显示出来。皮肤钙盐沉着在我国患者中较少见。手指常有屈曲畸形似类风关。本型常有慢性进行性肺、心和肾的累及，最后可死于肾或心功能衰竭。本型在临床上最多见，约占80%。
Ⅲ型： 弥散性皮肤改变，发展迅速，在数周或数月内波及身体的大部分，其特征为躯干及肢体同时受累，呈对称性。皮肤损害的强度不一，可以极硬且紧，有色素沉着和/或色素减退。Raynand现象可有可无。有严重内脏影响，常于发病后5年内因心律紊乱或肾功能衰竭而死亡，本型最严重，约占5%。
根据观察Ⅱ型患者中多半属CREST综合征。
肌肉、骨胳系统 常有多关节痛，尤其是手指、腕及膝关节可有肿胀和僵硬，但明显关节炎伴滑膜渗液则少见。许多患者膝关节弯曲处以及前臂和小腿的某些肌腱区域可听到皮革样摩擦音，这与腱鞘和滑膜表面上纤维性沉积有关。X线示软骨间隙狭窄，关节附近骨质疏松和软组织增厚。
有许多患者在临床上和生化上有肌病依据，并与皮肌炎相似累及近端肌肉但较缓和。电镜下可见骨胳肌的毛细血管减少，余下的血管有内皮水肿，基底膜增厚，牙周膜常增厚，牙槽松解。鼻中隔可穿孔但少见。
消化系统 口腔周围皮肤的硬变使患者进食及麻醉插管发生困难。食管是本病最常累及的器官，可出现在皮肤病变发生前。75%患者吞钡检查，特别于头低位时，显示食管蠕动减低或缺如，继之食管下半部或下2/3处扩大（狭窄较少见），贲门敞开，引起反流性食管炎。约半数患者有裂孔疝，修补效果不满意。食管测压证明食管收缩力丧失，影响原发和继发蠕动波并减少胃食管括约肌的张力以致胃液反流。病理学显示食管损害表现为平滑肌萎缩和纤维化。
胃极少受影响。部分患者小肠蠕动显著减弱，干扰正常脂肪吸收而出现腹泻。结肠病变在我国患者中极少见，其特征为广口憩室，是由于肌层萎缩所致。可引起慢性溃疡，偶可穿孔。
肺 肺部是第二个常受累及的脏器。临床上早期表现为运动时气急和咳嗽少痰，偶可出现于消化道症状之前。典型的肺部X线表现为线状纤维化条纹增多，以二下肺野最著。有时伴囊性改变或呈蜂窝状。这是由于肺泡、肺间质和支气管周围的纤维化。如间隔破裂可形成囊肿或小泡。
肺功能示气体交换的改变，有限制性通气障碍，包括最大通气量降低和残气量增多，这可能与气管周围纤维化以及胸壁皮肤硬化限制胸部扩张有关。肺肿瘤的发生率在本病有增高趋向。
心脏 本病心脏病变的性质和严重性与心肌纤维化和肺小动脉炎引起的肺动脉高压的程度密切相关。尸检发现大多数患者有间质性心肌纤维化斑块。
在临床上心肌功能不全的症状进展很慢，常有肺动脉第二音亢进，收缩前期奔马律和心律不齐 （包括完全性心肌传导阻滞）等。约15～30%患者累及心包，一般不引起心包填塞。
肾脏 在临床上可分为急进性和慢性二种不同表现。急进性者常突然起病类似急性高血压综合征，包括头痛、极度高血压、视物模糊、蛋白尿和/或血尿，继之数周内少尿、尿闭终因肾功能衰竭死亡。尸检示小叶间动脉内膜显著增厚和入球小动脉类纤维蛋白坏死。个别患者可无临床皮肤表现，需作皮肤活检才能确诊。慢性者常有PSS病史多年，逐渐出现轻度蛋白尿或镜下血尿，高血压和氮质血症发展缓慢。病理解剖显示这类患者的肾脏损害大多累及弓形动脉或较大的小叶间动脉。国内以慢性型多见。
极少数患者有单或多神经病变的表现，这可能与神经的结缔组织鞘增厚，粘液样物质沉积于神经纤维周围以及神经滋养动脉的改变有关。
此外，本症患者干燥综合征的发生率高达17～65%。
诊断
诊断标准 Masi等于1980年对PSS提出了新的诊断标准，如附合下述一个主要标准或二个次要标准即可成立诊断。
(1) 主要标准： 近端硬皮病： 对称性手指及掌指关节或跖趾关节近端的皮肤增厚、绷紧及硬变。这种皮肤改变可波及整个肢体、脸、颈和躯干。
(2) 次要标准：
❶手指硬化： 指上述皮肤变化仅限于手指。
❷指端凹陷性疤痕或指垫实质丧失。
❸双侧肺底纤维化。
甲皱微循环检查 毛细血管显微镜示指甲的甲皱微循环改变，主要表现为甲皱微循环的视野模糊，毛细血管襻显著减少，异常管襻数增多，血流减慢，有的淤滞不流。管顶可因松弛而显著增宽，颇具特征性，对诊断极有帮助。自身抗体
❶抗Scl-70抗体对本病特异性高但敏感性差，阳性率仅15～25%。
❷抗着丝点抗体在CREST综合征中阳性率为50～90%，而在PSS中的阳性率为15～20%。因此该抗体是CREST综合征的标记抗体，又是硬皮病预后良好的指标。
预后 根据江绍基等89例PSS的5年随访结果，其中12例属Bernett Ⅰ型患者无一死亡；71例Ⅱ型患者7例(9.8%)死亡，而6例Ⅲ型患者全部(100%)死亡。因此PSS的预后与疾病的分型有密切关系。
治疗 本病迄今尚无肯定的特效药物，但如适当处理常能改善病情，促进缓解。LeRoy强调应早期发现小动脉病变，在组织纤维化以前是治疗本病的最好时机。
物理疗法 物理疗法是本病重要的辅助治疗。包括主动或被动运动锻炼，以及各种热疗可改善血液循环，防止皮肤和关节挛缩，加强御寒措施，包括手足、脸和躯干防止寒冷引起血管收缩加重Raynand现象，也是十分重要的。
药物治疗 (1)扩血管药物： 硝苯吡啶系钙阻滞剂，阻滞钙离子进入平滑肌细胞，抑制血管平滑肌收缩，10～20mg，每日3次。Guanethidine 12.5mg/d开始，逐步增加至25mg/d,3周后改为37.5mg/d，可用于治疗Raynand现象，此外Methyldopa、苯苄胺以及妥拉苏林、利血平口服亦有一定效果，吸烟能加重血管痉挛应避免。
(2) 低分子右旋糖酐： 能降低血粘度，增加血循量，改善微循环，对手指血管痉挛引起的疼痛及溃疡有效。
(3) 皮质类固醇激素： Steigerwald (1979年)复习了历年文献后将激素对PSS的疗效归纳为4点：
❶对解除骨胳肌的症状有一定效果。
❷对皮肤病变，至少对减轻皮肤水肿有效。
❸对内脏病变无效。
❹迄今尚无足够证据表明激素能促发肾脏或其他内脏病变。1985年作者等报道6例PSS伴有大量心包积液的患者，5例经用大剂量激素治疗皆获显效，其中4例经远期随访。提示激素对PSS的内脏病变的疗效应重新估价，特别在治疗剂量上尚应认真探索。
(4) 抗纤维化药物 青霉胺(Penicillamine)及秋水仙素二药在硬皮病的治疗上受到广泛重视。
青霉胺系一种干扰胶原分子间连锁的复合物，长期应用能使可溶性真皮胶原增加。本药对早期病例效果较好，能改善皮肤硬化，对肺功能的好转亦有帮助。但对其他内脏则效果不著。副作用包括胃肠道反应、发热、皮疹和蛋白尿等，一般于停药后能控制。
秋水仙素能阻止原胶原转变为胶原，抑制胶原的积贮。可能本药通过可逆性破坏微管介导的转运。正常时胶原从纤维母细胞经微管而挤出来。亦有可能本药刺激胶原酶的产生。
最近Alarcon-Segovin等(1979)对19例 PSS应用秋水仙素治疗，其中17名皆有明显进步，主要表现为皮肤改变（活检证实）。其次为Raynand现象及吞咽困难，对5例局限性硬皮病亦收到较好效果。