药物设计

药物设计是指以某些理论和经验为依据来设计有预期药理作用的药物。但截止目前经过周密设计，成功地开发出新药的事例很有限。1955年Wilson根据N-羟基亲核性比C-羟基强和乙酰胆碱酯酶活性部位有负离子区的特点，设计合成了解磷定(2PAM)，以逆转被磷酸酯抑制的乙酰胆碱酯酶的功能，用作有机磷中毒的解毒药是药物设计的一个经典例子。
“药物设计”较为广义的理解是包括“先导物”的发现和进行分子修饰两方面。
“先导物”的发现
(1) 随机筛选是先导物的最大来源。此法盲目性大，命中率低，耗费大，日益为有选择的合理筛选所代替。
(2)根据传统医学和民间用药的经验，从天然药物中分离提纯具有特定生物活性的成分，曾在药物研究的历史上发挥过重大作用。60年代以来又重被重视。我国利用宝贵的祖国医药学遗产和丰富的民间经验从中草药中开发新药已取得显著成效，如抗疟药青蒿素、治绦虫药鹤草酚等。
(3) 以机体中存在的调节机体功能的生物活性物质，如激素、神经递质等作为“先导物”。肾上腺糖皮质激素的分子改造提供了一系列抗炎激素类药物。前列腺素、内源性脑啡肽的发现为研制新药开辟了新的领域。
(4)许多药物需经体内代谢后始显生物活性，研究药物的代谢产物及其生物活性也是新先导物的一个来源。如百浪多息经在体内代谢成磺胺而具抑菌作用，从而发展了一系列磺胺药。
(5)药物常具有多方面的生物活性，观察已知药的毒副作用，可发现新的作用类型的药物，如磺胺药carbuta-mide有降低血糖副作用，导致甲苯磺丁脲等磺胺类降血糖药的开发。原作为抗癌药设计的别嘌呤醇(allopurin-ol)能阻断次黄嘌呤及黄嘌呤转化成尿酸，故用为抗痛风药，后又利用其毒性作用发展为抗锥虫药。
(6)利用抗代谢原理，寻找抗代谢物是发现抗癌药和其他化疗药的先导物的一个途径。如，甲氨蝶呤(meth-otrexate)阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸，因此抑制核酸的合成而产生抗癌作用。
(7)酶学的进展为设计酶反应的特异性抑制剂提供了可能，针对与疾病有关的酶寻找其特异性抑制剂，是寻找新药的重要途径。如血管紧张素Ⅱ是引起血压升高的内源性活性物质，抑制血管紧张素转化酶可阻断血管紧张素Ⅱ的生物合成过程。转化酶活性部位与胰羧肽酶近似，参照已知羧肽酶抑制剂D-苄基丁二酸钠和从蛇毒中分得的有抑制转化酶活性的含九个氨基酸的多肽，设计合成的甲巯丙脯酸(captopril)有治疗高血压病的作用。
近年来酶的特异性不可逆抑制剂引起了重视，此类抑制剂为酶的底物类似物且配备有潜在的反应基团，当与酶结合成复合物时，该基团被活化并与酶活性中心附近的亲核基团结合，使酶失去活性。如在鸟氨酸的α碳上引入二氟甲基，当鸟氨酸脱羧酶与之作用时可脱去二氟甲基，生成不饱和亚胺，可烃化酶活性中心，阻断二胺的生成，具有抗癌、抗锥虫及抗菌作用。
(8)受体研究的进展，为设计新药提供了新的途径。如从组织胺类似物对H₁和H₂(H表示组胺)两种受体相对的激动活性和理化性质的差异成功地创制了组胺H₂受体阻断剂甲氰咪胍。
分子修饰 以改进生物活性为目的，对先导物进行结构改造，称为分子修饰。常用方法如下：
(1)根据化学类似性能： 简化分子结构保留有效基团的类型及相互间距离或联接的相似性。常用于改造某些结构复杂的天然活性物质如从可卡因、奎宁等发展为普鲁卡因及氯喹等。
结构简单的先导物则可通过制备同系物，引入各种取代基，利用电子等排原理(见“生物电子等排”条)以具有相同外层电子的原子或功能团进行取代，及制备几何异构体等对分子进行修饰，此等方法曾广泛应用于开发抗菌药、抗组织胺药、神经系统药物等。
(2) 根据生物作用相似性能：根据生物电子等排原理，用理化性质相似的原子或基团进行取代，原有生物功能仍可保留。如—CN、—NO_2、及—COCH₃具有相近的疏水性、电性及立体因素，为生物同电异素；酚羟基可用pKa值近似的—CH₂OH，—CH₂SO₂R，—NHSO₂CH₃等取代；羧基用四氮唑环取代仍保留其生物作用。吩噻嗪类精神安定药用此法发展出多种三环类抗精神失常药。
(3) 根据药效学要求考虑： 如将激动剂改造为特异性拮抗剂；从多种活性中突出某一活性；减少毒副作用；提高种属或器官的特异性等。所用修饰方法随药物种类而异，多为经验式，尚无固定规律可循。如将异丙肾上腺素的胺基侧链与芳香环之间插入—OCH₂—即从肾上腺素能β受体激动剂转为阻断剂。氢化可的松1,2位引入双键可增强肝糖原沉积作用而降低盐潴留作用。比较细菌及原虫与人体的二氢叶酸还原酶的差异而将二氢叶酸还原酶抑制剂发展为抗菌及抗疟药。
(4) 改善药代动力学特性： 对亲水性分子引入亲脂性基团可使之易于通过生物膜达到作用部位。为限制药物达到其毒性作用部位可以引入离子化基团，如抗胆碱药的季铵化可使其作用限于外周，克服中枢神经系统的毒性作用。青霉素在胃肠道易破坏，改变其侧链或酯基可得能口服的稳定类似物如羟苄青霉素、匹氨青霉素等。甲磺丁脲的甲基在体内易被氧化而失活，将甲基变为氯原子得氯磺丙脲，为一长效降糖药。前列腺素易被15-羟基脱氢酶作用代谢失活，以致作用短暂，在15-位引入甲基，因立体障碍阻止了酶的作用，作用时间得以延长。
利用前药原理将分子活性基团成潜在形式以控制重行转化为原形药的速率改善药代动力学过程(见 “前药”条)。
(5) 利用定量构效关系(见“定量构效关系”条)。