药物的增溶和助溶

制剂的溶媒绝大多数是水，药物如在水中的溶解度小，常需用增溶或助溶的方法使之增大，其他尚有以制成盐类或改变部分化学结构的方法来增加药物溶解度。
溶解度是指在一定温度下饱和溶液中溶质的浓度。药物溶解度在很大程度上取决于溶质与溶媒的极性。极性溶媒如水，溶解离子型或其他极性的物质。半极性溶媒如醇、酮等，对极性与非极性物质都会有一定的溶解度，例如乙醇能溶解许多生物碱及其盐。非极性溶媒如石油醚能溶解油脂。
增溶作用 是指药物受到表面活性剂的作用，在溶媒（主要指水）中溶解度增大的过程。表面活性剂是两亲物质，分子中有极性的亲水基团，也有非极性的疏水基团，分子量相当大。溶于水中的表面活性剂定向排列在水表面或界面上，呈正吸附作用。当其浓度增加达到一定限度后，由多分子相互聚集成胶体粒子，称为胶团。胶团是由表面活性剂定向排列聚集而成。分子的极性基团向水，非极性基团向内。药物分子被胶团包藏或吸附，导致前者溶解度的增大。用作这一目的的表面活性剂称为增溶剂。增溶剂主要为二种类型：
❶阴离子型增溶剂，如油酸钾、丁二酸二辛酯磺酸钠、肥皂；
❷非离子型增溶剂，如聚乙烯二醇去水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、单月桂酸酯(吐温-20)、聚乙烯二醇单硬脂酸酯(卖泽49)等。增溶剂是比较亲水的表面活性剂，其亲水亲油平衡值 (HLB值)一般为15～18。阴离子型增溶剂因有刺激性或溶血现象，一般只用于外用药剂，例如钾肥皂将甲酚增溶制成甲酚皂溶液，是一种消毒剂。非离子型增溶剂低毒或无毒，用途较广。吐温-20用于内服制剂，如将维生素A、D增溶制成溶液剂内服。吐温-80毒性小无溶血作用，可用于注射剂的增溶，如鱼腥草注射剂、维生素K1注射剂及许多中草药注射剂。医药上用的增溶剂必须根据制剂的用途，通过毒理试验方能采用。增溶系统的制备方法，取药物加增溶剂，搅拌或研磨使之溶解，逐步加水稀释。或将增溶剂制成水溶液，逐步加入溶质使之溶解。
胶团对药物的增溶作用机理尚难以完全肯定，一般认为有三种情况：
❶非极性溶质溶解在胶团的核心中，被包藏起来。
❷有一定极性的溶质被吸附或络合在胶团外层的极性基团上。
❸介于上二者之间的半极性溶质分子，掺杂在胶团的表面活性剂分子间，极性基团与非极性基团定向排列。
药物被增溶后，一般在水溶液中的稳定性有所提高，例如维生素A溶解在非离子型增溶剂水溶液中，其抗氧化能力比其溶解在棉子油中强。但是增溶作用也会导致许多杀菌剂、防腐剂的杀菌力降低。例如甲酚被丁二酸二异己酯磺酸钠增溶，溶液的杀菌力下降。含非离子型增溶剂的系统，在加热时出现可逆性的混浊现象，对于制剂的制备是不利的。
助溶作用 这是一个比较笼统的概念，凡是因为第二种物质的存在而使某药物在溶媒中的溶解度增大，均称为助溶作用。这第二种物质称为助溶剂。例如苯甲酸钠使咖啡碱易溶于水，碘化钾使碘易溶于水。助溶的作用机理是多样的，但许多实验表明助溶作用较多的是由于溶质与助溶剂生成溶解度较大的络合物。常用的助溶剂有两类；一类是羧酸钠盐或羟基羧酸钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠；另一类是酰胺，如烟酰胺、尿素、乌拉坦、异烟酰胺。两类助溶剂都具有与药物形成有机分子络合物的性质。

若干难溶药物及助溶剂

难溶药物	助 溶 剂
茶碱 氯霉素 安络血 水杨酸酰胺 对羟基苯甲酸酯 类	乙二胺、烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸钠 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺 水杨酸钠、烟酰胺 烟酰胺 脲、乙酰胺、烟酰胺
氢化可的松 四环素、土霉素 核黄素 硼酸 芸香甙	邻、对、间-羟基苯甲酸钠 水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠、烟酰胺 烟酰胺、水杨酸钠、乙酰胺 甘油、山梨醇 硼砂、乙酰胺

制成盐类 有机弱酸和有机弱碱制成盐后，在水中溶解明显增加。如磺胺嘧啶的溶解度是1:13,000; 钠盐的溶解度是1:2；泛影酸与葡萄糖甲胺形成泛影葡胺，后者的溶解度可大到76%水溶液。有机弱碱可以与下列各种酸成盐：盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸等。其中有机酸盐不易吸湿，且对易氧化药物起弱的抗氧化作用，例如马来酸麦角新碱、重酒石酸肾上腺素。但最普遍的还是制成盐酸盐。
改变部分化学结构 将药物分子结构稍加修饰，但不影响其药理作用。即引进极性度强的基团。例如氨基比林引进磺酸基成安乃近；核黄素成核黄素5-磷酸钠；地塞米松磷酸酯钠；氯霉素琥珀酸钠。这些化合物的溶解度均足以制成相应的水溶液型注射剂。