苯丙氨酸氮芥类

苯丙氨酸氮芥类是以苯丙氨酸为载体的抗癌芳氮芥。
苯丙氨酸氮芥 1953年英国Bergel等合成光学活性的L-苯丙氨酸氮芥(左旋苯丙氨酸氮芥，米尔法兰，melpha-lan,L-PAM)，苏联Larionov等于1955年报道苯丙氨酸氮芥的消旋体： 溶肉瘤素 (sarcolysin,merphalan)的抗肿瘤活性。两者均为白色结晶，不溶于水，溶于乙醇和稀酸，在碱溶液中溶解，但不稳定。L-型，m.p.182～183℃，〔α〕D22—31.5(0.67，甲醇)，消旋体m.p.180～181℃。

原设想以苯丙氨酸-黑色素前体作为氮芥的载体，使后者对黑色素细胞有选择性，但苯丙氨酸氮芥表现了整个分子的化学和药理性质，未发现其影响氨基酸的代谢，或运载氮芥基至黑色素细胞。L-型的活性约为D-型的两倍，故消旋体的活性低于左旋体。它们的作用机制与其它芳氮芥相似，主要作用于周期中的细胞，为时相非特异性的药物。它与其它氮芥不同，左旋苯丙氨酸氮芥通过亮氨酸类的转运系统进入细胞。由高效层析法测得狗口服¹⁴C-米尔法兰后30分钟，血清中药物浓度达高峰，其半寿期有快、慢两相，分别为14和66分钟。从尿和粪排出的放射量相应为给药量的44%和25%。在给药30分钟后，胆汁中已有给药量的11%，其中约80%为原药。狗口服该药的生物利用度高。人口服本药后，吸收、排泄和生物利用度的个体差异很大。
现在临床应用的烃化剂中L-苯丙氨酸氮芥的临床价值仅次于环磷酰胺，对多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、卵巢癌有效。与强的松合并治疗多发性骨髓瘤的疗效显著提高。乳癌术后应用能延长绝经前妇女的缓解期。
本药可口服或静注。参考剂量：左旋苯丙氨酸氮芥口服每天0.05～0.25mg/kg，连续4～7天，4～6周后重复。乳癌术后，每天口服0.15mg/kg，连续4～5天，6周后重复。静注，8小时内注射1mg/kg，每4周一次。溶肉瘤素口服剂量0.5～1mg/kg，每周一次，总量150～200mg为一疗程。
不良反应主要为骨髓抑制和胃肠反应。随诊发现服用苯丙氨酸氮芥者的急性非淋巴细胞白血病的发生率高于正常人，此致癌的可能性颇引人注意。
苯丙氨酸氮芥分子中的羧酸酯化不影响生物活性，氨基酰化使活性降低。曾指出苯丙氨酸氮芥多肽可改变母体的毒性和抗癌活性，在一系列肽类衍生物中，左旋苯丙氨酸氮芥的乙酰亮氨酸衍生物(asaley)和间位L-苯丙氨酸氮芥的六肽衍生物(peptichemio,PTC)均在临床试用。
我国在50年代末对本类药物结构进行改造，现在临床应用的有下列几种（均为消旋体）。它们的适应证有所不同，但主要不良反应却相近，为骨髓抑制和肠胃道反应。
氮甲 (N-formylsarcolysin) 又名N-甲酰溶肉瘤素，是我国第一个鉴定和生产的抗癌新药，为白色粉末m.p.150～151℃，不溶于水。治疗指数比溶肉瘤素高一倍。口服后一小时血药浓度达最高峰。对精原细胞瘤的疗效显著，远期疗效较好。对多发性骨髓瘤、淋巴肉瘤亦有较好疗效。口服，每天3～4mg/kg，总量6～8g一疗程。

甲氧芳芥(3 P,methoxysarcolysin) 为溶肉瘤素的甲氧取代衍生物。白色结晶m.p.167～171℃，不溶于水及无水乙醇，溶于稀酸。口服30分钟后血药浓度达最高峰，24小时内由尿排出40%。对慢性粒细胞白血病疗效较好，缓解期较长，对淋巴肉瘤及多发性骨髓瘤亦有一定疗效。对肿瘤骨转移引起的疼痛有缓解作用。口服，每日25～50mg;1～1.5g为一疗程，至总剂量一半时，每日可减至25mg。

抗瘤新芥(AT-581,ocaphane) 为溶肉瘤素的邻位异构体。白色结晶，易溶于水。静注一小时后，血药浓度达最高峰。口服吸收较慢，6小时后血药浓度达高峰。给药后24小时内，由尿排出53%。临床上主要对癌性胸水疗效较高。对头颈部肿瘤亦有较好疗效。口服每日20～30mg，分2～3次服，10～14天为一疗程。静注每次5～10mg，每日或隔日一次，10～14次一疗程。

消瘤芥(AT 1258 nitrocaphane) 为抗瘤新芥的硝基取代衍生物。浅黄色固体，m.p.197～201℃，不溶于水。本药可透过血脑屏障。口服2小时后，药物已分布全身。排泄慢，可能有积蓄性毒性。适应性与抗瘤新芥相似。口服每日60mg,10～14日一疗程。静注每次20～40mg，每1～3日一次，总量200～400mg。

抗瘤氨酸(合14,isomerphalan) 本药分子中β-氨基取代溶肉瘤素的α-氨基，为白色粉末，m.p.188,192℃（分解）难溶于水及醇，溶于稀酸。对慢性粒细胞白血病和精原细胞瘤的疗效较好。口服每日25 mg，总量400～1000mg为一疗程。