胰岛素瘤insulinoma

系胰岛内分泌肿瘤的一种。主要由胰岛B(β)细胞增生引起。此细胞瘤主要分泌胰岛素。临床表现为低血糖征群。本病确诊后可切除增殖部分的B细胞瘤，但注意保持正常功能。

胰岛素瘤insulinoma

多为良性腺瘤，癌及增生少见。表现为胰岛B细胞瘤分泌过量胰岛素引起的低血糖发作，严重时，可精神异常，甚至昏迷、抽搐等。注射葡萄糖后症状立即消失，应手术切除肿瘤。

胰岛素瘤

胰岛素瘤又称功能性胰岛B细胞瘤；低血糖综合征；自主性高胰岛素血症。胰岛素瘤起源于胰岛B细胞，可分泌胰岛素、前胰岛素和C肽。胰岛素瘤不定时释出胰岛素等物质，因而出现阵发性低血糖，而低血糖抑制胰岛素释放的正常生理作用却不存在，致使血糖降至极低水平而出现症状，所以称为低血糖综合征或自主性高胰岛素血症。1924年Harris曾观察到3例低血糖病人进餐后症状消失，于是提出有自发性胰岛素增多症的可能。我国刘士豪、张孝骞在1925年亦报告一例在禁食劳累下发生低血糖休克的病人，并指出此例临床表现与注射胰岛素过量相似。1927年Wilder报道一例胰岛细胞癌合并低血糖昏迷。1929年Graham首次成功地切除胰岛肿瘤治愈一例低血糖病人。我国手术成功的第一例系在1935年。1974年Stefanini收集国外文献中经手术证实的病人共1067例；1981年据不完全统计，国内已报道501例，说明胰岛素瘤并不罕见。
胰岛素瘤在胰腺头颈部、体部和尾部的分布大致相等，约1～2%肿瘤位于胰腺以外。肿瘤直径在0.2～10.0cm，但80%在2cm以下。以单发多见，约5～10%为多发，最多可达14个以上，偶见弥漫性微腺瘤。患者中约10%为弥漫性胰岛增生，表现为胰岛数量增多和体积增大。大多数胰岛素瘤为良性，镜下发现恶性组织学改变不能作为癌的诊断依据，只有发现瘤组织转移才能诊断为恶性。我国恶性胰岛素瘤发病率在5～10%以下，国外报道为10%。镜下瘤细胞与正常胰岛细胞相似，多呈花带状、菊形团样、腺泡样、乳头状或弥漫成片，间质很少，伴有不同程度的纤维性玻璃样变或淀粉样变； 瘤细胞胞浆内有时可见成团淀粉包涵体，间质内偶见钙盐沉着，电镜下瘤细胞内可见B细胞分泌颗粒。
临床表现 为发作性低血糖症状。在久未进食或因体力活动血糖消耗过多情况下，可使血糖降至很低水平而出现症状；若血糖降低较快，则反应性肾上腺素分泌增多，症状比较明显，如冷汗、苍白、心慌、手颤等；若血糖下降较慢，则主要因大脑细胞缺少营养而出现神经精神症状，如意识障碍、不同程度的精神异常或颞叶癫痫。因此胰岛素瘤常被误诊为神经精神病。所以，凡空腹或劳累后出现上述症状者，均应考虑本病可能而作进一步检查。
诊断 从三方面考虑。
❶首先应判定症状是否由低血糖引起： 胰岛素瘤病人空腹血糖一般偏低，需多次测定才能发现其存在。在发作时测定血糖尤为重要，但取血必须及时，否则结果不可靠。根据症状在饥饿或剧烈运动后出现，症状发作时血糖低于2.2～2.75mmol/L，口服或静注葡萄糖液后症状立即消失，即可诊断为胰岛素瘤，此系Whipple 1953年提出，故称为Whipple三联征。在无自发性症状发作时，为明确诊断，可采用激发试验。最常用的试验方法是连续禁食48～72小时，在禁食期内密切观察症状出现，症状出现后立即测定血糖，并静注葡萄糖液中止试验，如血糖在2.2～2.75mmol/L以下，即可证明症状由低血糖引起；
❷证明低血糖与血浆胰岛素增高有关：应排除引起低血糖的其它原因。方法为于测定血糖(G)同时作血浆胰岛素放射免疫测定(IRI)，如血糖低而胰岛素高于正常，则说明低血糖与血浆胰岛素异常增高有关。但有时血浆胰岛素可无明显升高，此时可根据血浆胰岛素与血糖比值(IRI/G)作出诊断。胰岛素瘤时，IRI/G值均大于正常(0.3)。近来有人认为，本病脾胰静脉血胰岛素水平显著增高而肿瘤附近更高且呈峰值，术前进行此种检查对肿瘤有定位作用。过去曾用口服（或注射）促胰岛素释放药物(如甲磺丁脲、左旋亮氨酸等)或抑胰岛素释放药物（如氯苯甲噻二嗪），以观察IRI/G比值变化，并推测有无本病存在，但这些方法现已不常用；
❸证明胰腺存在肿瘤： 绝大多数胰岛素瘤体积较小，临床上和一般影像学诊断上皆不易查出，选择性腹腔动脉造影可发现70%病人有肿瘤，其余30%尚待手术探查证明。经验证明手术探查未发现肿瘤，不能绝对排除胰岛素瘤的存在，更不能排除胰岛增生的可能。
治疗 有效治疗方法是及早施行手术，彻底切除肿瘤。因为长时期低血糖发作可导致中枢神经永久性损害，即使切除肿瘤仍遗留某些神经精神症状。若肿瘤已发生远处转移，即使切除原发肿瘤，低血糖症状仍将继续出现。手术治疗成功关键在于术中找到并切除肿瘤，因此必须充分显露胰腺，并对胰腺及其邻近组织进行彻底探查。表浅胰岛素瘤颜色较深，常可肉眼见到，而深部肿瘤扪诊时较周围组织稍硬，并可在指间滑动。可进行结节穿刺涂片检查。单个或少数散在的较小肿瘤可予切除，多发并较集中或较大体尾部肿瘤可作胰腺远侧部分切除术。恶性肿瘤如无远处转移应作根治性切除。如切除前未经细胞学检查证实，所有切除“肿瘤”应立即作冰冻切片检查以便确诊。在手术中进行血糖监测是防止遗漏多发性肿瘤的有效措施，如正确应用，肿瘤组织完全切除后10分钟，血糖即明显上升，约在60～90分钟后达正常值。准确可靠的方法是术中取门脾静脉血进行快速IRI监测，肿瘤切除完全，IRI迅速下降至正常。如监测结果提示肿瘤组织尚未完全切尽，应继续寻找残留肿瘤。
如手术中经彻底探查仍未发现肿瘤，须考虑几种原因，可能未找到隐匿的肿瘤位置； 低血糖综合征的原因是由胰岛增生引起；诊断不正确，低血糖是胰腺外疾病所致。多数主张在血糖监测下，从左向右分段切除胰腺，直至找到肿瘤或血糖明显上升时为止，一般不主张作全胰或胰十二指肠切除术。采用这种手术有30%机会可盲目切除隐匿性肿瘤，或能切除足够的增生胰岛使症状得到控制。另一主张是中止手术，术后用多餐和氯苯甲噻二嗪治疗，以减轻症状，等待肿瘤增大后再手术。术前可作选择性腹腔动脉造影或门脾静脉分段取血行IRI测定，以期确定肿瘤位置。胰岛素瘤完全切除后疗效很好，低血糖症状消失，但应长期随诊，因为症状可能复发，甚至需要再次手术切除新出现的肿瘤。对于不能切除和已有转移的恶性胰岛素瘤，可采用非手术疗法，包括多餐、夜间进食、应用氯苯甲噻二嗪、链佐霉素、肾上腺皮质激素、生长抑素等药物，但长期使用药物治疗可引起副作用。

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胰岛素瘤

胰岛素瘤又称胰岛β-细胞瘤，是由胰岛β-细胞生成的瘤或癌，少数为增生，由于分泌胰岛素及/或胰岛素原过多引起反复发作性低血糖症，病程较长，如及早诊治可获痊愈。据世界大系列综述分析，此瘤大都属良性(约84%)，少数为癌与增生，且以单个占大多数(83%)，约13%为多个，约有4%见于Ⅰ型多发性内分泌腺瘤。瘤体直径从<0.5cm至>5.0cm，其中87%为0.5～5cm，均等分布于胰头、体及尾部。国内所见，大致与国外者相似。此瘤大都呈灰白色或紫红色，质较正常胰组织为软，表面不平，血供丰富，但有时瘤体小而深藏外分泌胰组织中，手术时难以搜寻。良性者大都在胰腺内，异位者罕见； 有癌肿者，多肝及淋巴结等转移。切片上呈结缔组织多寡不一，内分泌细胞组织中有小管样组织，有时呈淀粉样变，瘤细胞中含有小圆胶体，与其他分泌肽类的瘤细胞不易区别。瘤细胞大致可分四类，典型β细胞中有典型β颗粒，分泌胰岛素最多； 其次为部分典型β细胞、部分为不典型β细胞，其中含A、D细胞颗粒，分泌胰岛素较少； 第三类为不典型细胞，分泌胰岛素更少，但胰岛素原较多； 第四类无颗粒，系癌肿样细胞，但亚微结构示高功能活动，其分泌物可能主要为胰岛素原或其类似物。总之肿瘤细胞的形态和分泌功能与分化程度有关，分化愈成熟者分泌胰岛素愈多，愈不成熟者愈少，但同时有其他分泌可能。又此种瘤细胞分泌胰岛素系属自主性，即不受高血糖刺激也不受低血糖抑制，故虽血糖降至40mg/dl以下时，仍有胰岛素分泌； 正常人周围血循环内胰岛素中约有5～48%(一般<15%)为胰岛素原，此瘤分泌者胰岛素原的百分率常高于正常，故临床上测血浆胰岛素时可不明显增高。
临床表现 主要为反复发作性低血糖症，大都见于清晨早餐前(约5～6点钟)，也见于午饭、晚饭前，则可能与餐后低血糖症不易区别。病情轻重不一，有时颇轻微，发作时间很短暂，有时可严重，呈癫痫大发作症群，临床上常误诊。也可误诊为其他器质性脑部疾病，如脑血管意外、脑瘤； 如有发热者可误诊为脑炎、脑脓疡、脑膜脑炎。轻症病例则与功能性自发性低血糖症不易鉴别。瘤肿体积较小常无明显体征，病人往往多食以防低血糖症发生，故一般较肥胖。久病者智力可低下。
诊断依据： 有下列六点：
(1) 典型症群： 伴多次空腹血糖<50mg/dl，发作时可给葡萄糖（口服或静注）而终止。
(2) 禁食试验： 当禁食12～18小时后约有2/3病例血糖降至60mg/dl以下（静脉血浆真正葡萄糖）,24～36小时加运动时几乎全部发生低血糖症，静脉血浆真正葡萄糖<40mg/dl，伴典型症群，有症状后即应终止此试验。如72小时禁食而不发生低血糖症且血糖不低于60mg/dl者可除外此瘤的诊断。
(3)血清胰岛素（放射免疫法）测定： 正常人空腹血清胰岛素为5～30μu/ml(平均约20μu/ml以下)，但肥胖者、妊娠期、用女性避孕药、糖尿病Ⅱ型 （尤其是肥胖型）、肢端肥大症及皮质醇增多症等均可使空腹血清胰岛素浓度上升。因此需反复测定同一病例、同一标本的血糖及胰岛素，如血糖明显降低(<50mg/dl)而胰岛素仍高者可疑为本症。必要时加做下列试验：
❶口服100克葡萄糖后作胰岛素释放试验，如高峰>150μu/ml者为阳性；
❷静脉注入25克葡萄糖作胰岛素释放试验，如高峰>150μu/ml亦为阳性，但此二种糖耐量及胰岛素释放试验的结果分析时应除外糖尿病Ⅱ型肝病等，且结合血糖水平考虑其意义；
❸静脉注射1克D₈₆₀后测胰岛素高峰如>120μu/ml为阳性；
❹口服亮氨酸150mg/kg后血清胰岛素>40μu/ml为阳性；
❺静脉注射胰高糖素1mg后5分钟如血清胰岛素>250μu/ml者为阳性。但正常人与糖尿病人有时呈假阳性，必须注意。
(4)胰岛素释放指数： 测定血清胰岛素及同时血糖计算其比值，称胰岛素释放指数。Fajans认为正常人，此比值为<0.3，如>0.3为异常。肥胖者，如血糖<60mg/dl，比值>0.3亦为异常。Foster及Rubenstein认为正常人大多<0.4，胰岛素瘤者>0.4，且常在1.0以上。还可计正常，>85μu/mg提示本症。
(5) 刺激试验：
❶葡萄糖刺激胰岛素释放，有口服法及静脉法，已如上述；
❷D860刺激试验，经口服2克D860(与2克NaHCO3同服)后测定血糖下降曲线，如最低值为基值的35%以下(即下降>65%)者为阳性，或绝对值<30mg/dl，或低血糖持续达180分钟者亦为阳性，但如有神经缺糖症状发生时应立即终止此试验。同时测血清胰岛素如峰值>120μu/ml亦为阳性。亦可作D8601克静脉法。
❸胰高糖素试验（同上） 有假阴性约46%。
❹亮氨酸试验（同上），有假阴性26%。
(6) 抑制试验： 给胰岛素每公斤体重0.1u/h，注射前后测血清C肽，正常人将下降>50%伴低血糖反应，此瘤病人则不受抑制。对于自动注射胰岛素而伪造低血糖症者亦可以此法鉴定，可发现C肽受明显抑制。
治疗 以手术切除为主，术前定位用腹主动脉经上肠系膜动脉与腹腔动脉，选择性造影术或术中甲苯胺蓝注射有帮助，但对于难以定位或腺瘤未搜及者可考虑胰次全切除术。术前还可用氯苯甲噻二嗪(diazoxide)300～600mg/d，分三次口服，以抑制胰岛素分泌，同时加用双氢克尿塞以消除其钠水潴留。也可用其他抑制胰岛素分泌的药物，如苯妥英钠、心得安、氯丙嗪等，此组药物亦可用于有癌肿转移而未能根治者。癌肿可治以破坏β细胞的链脲霉素，但此药毒性很大，仅作为术后的辅助化疗。此瘤切除的可靠佐证是血糖上升，约于切除后半小时已能发现，故术中必须经常测血糖以便鉴定疗效。经切除后，疗效良好，但长期低血糖引起的脑细胞损害不易恢复。恶性有转移者预后不良。