肾上腺素β受体阻断剂

肾上腺素β受体阻断剂是一类对肾上腺素β受体有高度选择性，能竞争性地和β受体结合，从而拮抗拟肾上腺素药的β-型作用的药物。
本类药物的化学结构(表1)都是从典型的β受体激动药——异丙肾上腺素衍化而成。异丙肾上腺素分子中带有异丙胺基的侧链，决定其与β受体的结合作用，故最常见合成的β受体阻断药多具有与异丙胺相似的结构，俾能和β受体发生反应。在此侧链中不对称的β碳原子决定其旋光性。左旋异构体的β受体作用都较右旋异构体为强。如将异丙肾上腺素分子中的儿茶酚环改构，就可使β受体激动作用转变为阻断作用，又如在侧链和芳香环中间插入一亚甲氧基(—O—CH₂—)，可增强β受体阻断作用。
β受体阻断药的代表药有心得安等(表2)，主要用于快速型心律失常，心绞痛和高血压病的治疗。

表1 肾上腺素β受体阻断药的化学结构

表2 肾上腺素β受体阻断药比较表

药 名	β受体阻断 作用 （相对强度）	心脏β1受体 选择作用	膜稳定作用	内在性拟交 感活性	用途与常用量	不良反应	其它
心得安 (propranolol)	1.0	-	+++	-	1.快速型心律失常 2.心绞痛 3.高血压 口服10mg，每日3 次，静脉注射每次 5mg	心动过缓，低血压，乏 力困倦，头晕，恶 心，呕吐，皮疹，哮 喘，昏厥	忌用于心力衰竭，心 动过缓，传导阻 滞，支气管哮喘和 低血糖。静滴和静 注应缓慢，冠心病 人长期服用心得 安停药应先递减剂 量
心得静 (pindolol)	5～15.0	-	+	+	1.快速型心律失常 2.心绞痛 3.高血压 口服5 mg，每日3 次	恶心，呕吐，腹泻，支 气管痉挛
心得平 (oxprenolol)	0.5～1.0	-	+	++	快速型心律失常 口服20 mg，每日3 次，静脉注射每次 5mg	未见明显反应
噻吗心安 (timolol)	6	-	+	-	用途同心得安 口服5mg，每日3次 2～4%滴眼剂治开 角型青光眼	心率缓慢
甲磺胺心定 (sotulol)	0.1	-	-	-	1.快速型心律失常 2.心绞痛 口服20～80mg，每日 4次，静脉注射每次 9mg	心率缓慢
心得舒 (alprenolol)	0.5	-	++	++	1.快速型心律失常 2.心绞痛 口服25～50mg，每日 3次，静脉注射每 次5mg	恶心、头晕
丁萘酮心安 bunalol	20	-	?	-	室性快速型心律失常	未见明显反应
硝苯心定 (nifenalol)	0.04	-	-	+	1.心房性快速型心律 失常 2.心绞痛 口服50～100mg，每 日3次	未见明显反应
氨酰心安 (atenolol)	1.0	β1+	-	-	1.快速型心律失常 2.心绞痛 3.高血压 口服每12小时一次， 每次100mg，静脉 注射每次50mg	未见明显反应	同上
甲氧乙心安 (metoprolol)	1.0	β1+	-	-	1.快速型心律失常 2.心绞痛 口服每12小时一次， 每次100mg	未见明显反应	同上
醋丁酰心安 (acebutolol)	0.5	β1+	+	+	1.快速型心律失常 2.心绞痛 口服每日3次，每次 100mg	未见明显反应	同上
柳胺苄心安 (labetalol)	0.5	-	-	-	1.高血压 2.嗜铬细胞瘤 口服100mg，每日3 次，静滴200 mg, 用200ml葡萄糖溶 液稀释	心动过缓，眩晕、乏 力，软弱，肌痉挛， 鼻塞，轻度便秘，头 痛，头皮痒，体位性 低血压	有α受体阻断作用， 其强度约为β受体 阻断作用四分之一

近年研究又将β受体分为β1受体和β2受体，如心脏的β受体为主要β1受体，支气管和血管平滑肌的β受体主要为β2受体。这种对β受体的进一步分类，虽然尚不完整，但有利于寻找对β1或β2受体具有选择性作用的药物。例如已找到对心脏β1受体有选择性阻断作用的氨酰心安(atenolol)、醋丁酰心安(acebutolol)及甲氧乙心安 (metoprolol)等。
β受体阻断作用，特别对心血管系统β受体的阻断作用是本类药物的主要作用。具有内在拟交感活性的β受体阻断药对心脏的抑制作用不显著。由于阻断了心脏的β1受体，本类药物如心得安可使处于安静状态的人心率减慢，心输出量和心收缩速率降低，心肌耗氧量下降，血压稍有下降。上述作用在心脏交感神经张力增高 （如运动），或有β受体激动药（如异丙肾上腺素）存在时更为明显。在开胸的麻醉动物，由于处于高度交感神经兴奋状态，故给予β受体阻断药可能出现心脏功能的较大变化，而在正常清醒动物，给药后上述指标变化较小。总的看来，这些作用都反映了心脏功能的减弱。由于心脏功能受到抑制反射性地兴奋交感神经，而β2受体被阻断，α受体作用占优势，因而血管收缩，外周阻力增加，肝、肾和骨胳肌等组织器官的血流量均减少； 心脏冠状血管的总血流量也减少。对于有冠心病或无冠心病者，无论静息时或运动时，都可减少冠脉总血流量，其中以心外膜下血流量已见减少，故为冠状血管阻力增高的结果。也有人认为冠状血管阻力增高，可能是心脏抑制，心肌耗氧量降低所致。肾上腺素β受体阻断药可阻断支气管平滑肌β2受体，故可使呼吸道阻力增高。氨酰心安、醋丁酰心安及甲氧乙心安等能选择性地阻断肾上腺素β₁受体，故对支气管作用较小。一般认为脂肪的分解与β受体的兴奋有关，用心得安或甲磺胺心定 (sotalol)后可使正常人安静时血浆游离脂肪酸下降，β 受体阻断药可抑制因交感神经兴奋或拟交感药所致游离脂肪酸上升。实验证明肌糖原的分解似与β受体兴奋有关，β受体阻断药可抑制心肌和骨胳肌的糖原分解。至于肝糖原的分解与肾上腺素受体的关系，各方面实验结果尚未取得一致，一般认为在不少动物与α受体和β受体都有关系。此外，β受体阻断药尚能抑制交感神经兴奋时的肾素释放，降低血浆肾素活力。
利用细胞内微电极的电生理研究方法，证明β受体阻断药如心得安可使心肌细胞动作电位上升的幅度和速度明显降低，使起搏组织所特有的去极化相延长，即抑制起搏组织舒张期缓慢去极化，故使自发动作电位产生的频率减少。此作用和奎尼丁对心脏的作用相似，故称为奎尼丁样作用。此外β阻断药尚有局部麻醉作用。其局麻作用和奎尼丁样作用都是由于降低了细胞膜 （神经纤维或心肌的细胞膜） 对阳离子的通透性所致，故又称膜稳定作用。根据现有资料证明β受体阻断药的膜稳定作用似与其阻断β受体作用和抗心律失常、抗高血压和抗心绞痛等治疗作用无关。理由如下：
❶甲磺胺心定无膜稳定作用，但对心律失常、心绞痛和高血压仍然有效。
❷临床应用的心得安为等量的左旋和右旋异构体的混和物，其右旋体很少有β受体阻断作用，也无治疗作用，也不抑制心脏功能，但其膜稳定作用却与左旋心得安相似。
❸心得安治疗心绞痛的有效血浓度为100mg/ml，但对人离体心肌细胞的膜稳定作用则需要2000mg/ml以上的浓度。
有些β受体阻断药在阻断β受体的剂量时，具有微弱的内在活性，即药物与受体结合后，虽然能够阻断其它激动药的作用，但其本身也能产生一定的β受体激动作用。此种作用可在离体心房单用β受体阻断药时表现出来。也可在整体动物，先给予利血平耗竭体内的儿茶酚胺以后再用阻断药，如具有内在拟交感活性，则可见心率加速、心输出量增加以及血压下降 （由于外周血管舒张）等。由于这种作用较弱，故当有β受体激动药存在时，则表现为β受体阻断作用。内在活性很强的β受体阻断药如二氯异丙肾上腺素无法作β受体阻断药用。稍具内在活性的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和支气管痉挛等作用往往较不具内在活性药物为弱。对于具有内在活性的β受体阻断药在临床应用时的利弊，目前尚有争论，在应用此类药物时也曾有发生心力衰竭的报道，故应引起警惕。
β受体阻断药可用于治疗心律失常、心绞痛及高血压病、甲状腺功能亢进症，嗜铬细胞瘤以对抗β肾上腺素受体激动的各种表现，也用于开角型青光眼，如噻吗心安滴眼剂。
本类药物主要的不良反应，都直接与其β受体阻断作用有关。β1受体的阻断作用可致心脏抑制，如心动过缓和低血压，对依赖交感张力维持代偿的患者可致心衰，在房室传导有缺陷的病人可致严重房室传导阻滞甚至心脏停搏。由于阻断支气管平滑肌β2受体可致支气管痉挛，特别在哮喘病人，甚至有生命危险。具有β₁受体选择性的药物如甲氧乙心安，此反应较弱，但仍应慎用。较常见的不良反应有轻度胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。此外尚有疲倦、眩晕等，在低血压、心、肝、肾功能不良者以及糖尿病患者，特别是在用降糖药时应慎用。β受体阻断药作为一类药物，虽然可致多种严重的不良反应，但病人仍可良好地耐受和顺应。