肝豆状核变性引起的骨关节改变

肝豆状核变性又称Willson病，是一种少见的常染体隐性遗传病，表现为铜代谢障碍，多有肝硬变和基底节病变。临床上以肝脏、神经系统的运动区受侵为主要表现，故肝功能障碍、震颤及具有特征的Kayser-Fleisher环（角膜边缘的棕色环）成为诊断此病的三大主要症状。但三者不一定同时出现。约25%的病人合并有骨与关节改变。佝偻病的症状(方颅、串珠肋、腕宽和下肢弯曲等)多见于骨骺闭合以前的儿童。骨软化症的症状(多处骨痛、下肢弯曲变形等)则多见于骨骺闭合以后的成人。关节粗大、疼痛和活动受限等退化性症状，也多见于20岁以后的病人。由于肝、脑症状较重，骨关节症状常易忽视。
发病机理 近年来用核素⁶⁴Cu、⁶⁷Cu及其它方法研究本病的铜代谢，发现体内铜蓄积的原因系胆汁排泄铜减少，并非小肠对铜的吸收过多。排铜减少的原因，是由于肝细胞内溶酶体酶的活力减低，不能将铜与蛋白结合成铜蓝蛋白，而铜蓝蛋白是体内铜的主要运载形式，它在肝脏内形成后，随胆汁流入肠道，最终由粪便排出体外。在肝内的铜不能形成铜蓝蛋白，因而从粪便排出的铜量减少，造成肝铜蓄积，使肝细胞遭到破坏，形成肝硬变，肝脏缩小，质地坚硬，表面有结节，含铜量明显增加，多于100μgg。铜从被破坏的肝细胞内释放出来，经血流到身体其他组织，造成相应病变。如侵犯神经系统，大脑有轻度萎缩，豆状核及尾状核内大星形细胞增生，甚致软化形成空洞。侵犯肾脏，在近曲小管有铜蓄积。这些都是本病比较好发的部位。产生骨关节病变的机理，认为是：
❶肾小管功能障碍，排出大量氨基酸和钙、磷等物质而引起骨胳的佝偻样和骨软化样改变。与Fanconi综合征相似，偶见Milkman假骨折；
❷剥脱性骨软骨炎、关节软骨和关节旁组织钙化，及关节的过早退化性改变。这可能和焦磷酸钙的沉着有关；
❸慢性震颤和肌张力增强，可使关节的磨损增加，致使过早的软骨损坏和退行性变。
临床表现 多发生于10～30岁的儿童及青壮年，或发生于任何年龄。幼年发病者进展迅速，病情也重，成年后发病者则相反。骨质疏松及佝偻病性改变一般出现较早，多在10岁以后即出现。关节退行性改变则出现较晚，常仅见于20岁以上的病人。
X线检查 有佝偻病和骨软化病样改变关节边缘可有小骨块存在，有过早的骨性关节炎的改变，骨折的发生率也比较高。偶见骨质缺损，骨干骨膜新骨形成和骨骺提前闭合。
❶其佝偻病性改变与一般的佝偻病相似，即长骨的干骺部粗大，骨骺线增宽，干骺端呈毛刷样改变，骨皮质变薄，骨小梁粗糙而模糊，负重长骨可见弯曲畸形，颅骨可见密度减低；
❷颅骨缝过早闭合，内板无脑压迹，可能与脑萎缩有关；
❸骨软化性改变可见长骨皮质变薄，骨质疏松，骨小梁粗糙而模糊，负重长骨及骨盆可见压力变形，股骨颈内倾角变小，或同时出现假骨折。发生病理骨折后，新骨形成往往不佳；
❹关节边缘小骨块，常为多数，多见于桡、尺骨远端或肱骨下端；
❺膝关节可见软骨钙化。过早的关节退化性改变多见于膝、肘、腕、髋和脊柱等关节。
实验室检查
❶血清总铜量减少，铜蓝蛋白减少，<200μg/L(20μg/dl);
❷尿铜增多，>100μg/d;
❸肝铜增多，>20μg/g肝干重。肝铜定量对诊断意义最大，因为轻症患者的血铜、尿铜均可正常，而肝铜必然增多。
治疗
❶促使铜代谢呈负平衡，以减少体内铜的蓄积量，并预防铜的再蓄积。首选D-青霉素胺、剂量1～2g/d，分3～4次饭前服用（小儿酌减），同时加用维生素B6,50mg，每周二次。约数月后方能显效。当组织内铜消失后，可减少到最小剂量来长期维持。这是一种络合剂，能促进铜排出。对仅有肝铜增多，铜蓝蛋白减少的无症状患者，也应立即开始治疗。次选药物为triethylene-tetra-mine 2HCl或二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠等；
❷减少铜在肠道的吸收，每餐服用硫化砷10mg。并用低铜饮食，少吃豌豆、蚕豆、玉米、坚果、乌贼、鱿鱼、贝类、猪血等。勿用铜器盛水或食物；
❸对症治疗，如：骨质疏松者可补钙、中性磷溶液和维生素D。合并骨折给与适当的牵引或固定。对关节肿瘤患者，给与止痛药(消炎痛、保太松等)，有适应证时，可用骨科手术治疗。对震颤和肌肉强直者可用安坦或东莨菪碱治疗。预后不良，未治疗者多于3年内死亡，死因多为肝硬变、呕血。早期诊断积极治疗者，可较长期存活。