肝豆状核变性hepatolenticular degeneration

系由于铜蓝蛋白代谢障碍而引起的一种家族性隐性遗传性疾病。其病理表现为大量的铜沉积于基底节、肝、角膜中，引起肝、脑、肾损害，大量钙盐排出可造成骨脱钙、骨质疏松与骨折。脑部以壳核病损为显著，大小细胞和髓鞘纤维显著减少或完全消失。变性区内胶质细胞显著增生；整个基底节、大脑皮层、中脑核、齿状核等处均可有同样变化；有的脑底核、苍白球、丘脑、黑质等尚可发现由组织细胞衍生而来的Opalski细胞；严重者基底软化可形成空洞。肝脏呈小叶性硬化、体积缩小，因小叶含铜量不等及胆汁染色与脂肪变性程度不等呈红棕色至黄色。脾可继发于肝硬化而肿大。角膜因铜沉积有色素沉着。起病有急性、亚急性和慢性。神经症状最早出现者为震颤，先为细小震颤后为粗大震颤；先由1上肢开始，逐渐扩展至其他3个肢体；随意运动时加重；头面部震颤时影响语言、吞咽等。肌张力逐渐增强、强直持久存在则出现异常姿势，随之发生肌肉挛缩。有些病人有精神症状。角膜有K-F色素环。

肝豆状核变性hepatolenticular degeneration

亦称威尔逊病。为家族性铜代谢紊乱病。病变累及基底节，特别是壳核及苍白球变性。出现进行性震颤、肢体强直及强哭、强笑等，常伴有肝硬化。大量铜盐沉积于脑、肝、肾及角膜。可发现铜沉积所致的棕蓝色凯—弗环(Kayser-Fleischer ring)。无特效疗法，服用D-青霉胺排铜，可减轻症状。

肝豆状核变性

肝豆状核变性是先天性代谢障碍病之一，因铜代谢异常所致，属常染色体隐性遗传。临床表现以肝、脑症状为主，但也累及其他许多脏器。1912年Wilson首先将进行性豆状核变性伴有肝硬化作为一独立疾病报道，故也称为Wilson病。
较多作者认为发病原因是自肠道吸收的铜不能正常地在肝内合成铜蓝蛋白而在脏器中积聚。但铜蓝蛋白降低的真正机制未明。除认为是合成机制缺陷外，尚可能由于患者其他组织内含有一种与铜有极强亲和力的物质，肝脏的一种异常蛋白，与铜的亲和力为正常的4倍。肝细胞溶酶体不能正常地使铜自胆汁排泄致铜在肝及其他组织内积聚也为原因之一。本病临床症状是由铜引起细胞损害而产生。
病变以肝、脑为最显著。肝呈小叶性硬化，表面结节状，有纤维束带形成间隔。电子显微镜检查，肝细胞主要变化在线粒体。脑部变化为非炎症性神经无变性及反应性胶质细胞增生。以基底节为最显著。肾脏有近端肾小管细胞变性。亦有骨质疏松及佝偻病样改变。各类组织有铜沉着，以肝为显著。
临床表现，以肝、脑症状为主要且最常见，但早期引起注意的症状常不限于此。
(1) 肝脏症状： 肝脏损害是本病最早的病变、轻症类似一般肝炎表现； 较多为逐渐进行的肝硬化伴肝、脾肿大，黄疸，腹水等症状；也可暴发型发病并急剧恶化。肝脏症状可有起伏，有时极为轻微而未被注意。
(2) 神经症状： 常在出现肝脏症状后逐渐发展。锥体外系症状最为明显，出现各种不自主运动，如震颤、手足徐动及舞蹈样动作。患儿动作协调不良、肌张力增高，故有行走困难及举止障碍。头面部肌肉累及时可出现流涎、构音不清、咀嚼及吞咽困难等，并呈强哭或强笑面容，也可出现锥体束征。患儿可同时有进行性智能减退及各种精神症状，如学习退步、无故哭笑、多猜疑或其他行为异常。
(3) 肾脏症状： 常见血尿及蛋白尿，类似急、慢性肾炎。症状可轻可重。亦多氨基酸尿。
(4) 骨病变： 骨胳亦有铜沉着，由于肝、肾病变而有佝偻病表现，有些病例以肾性佝偻病为最早症状。常有关节痠痛。病理性骨折并不少见。
(5) 贫血： 铜蓝蛋白与铁利用有关。并因肝硬化及脾功能亢进，患儿可有不同程度的贫血。急性溶血性贫血为本病危重症状之一，是因肝细胞损害严重，使大量铜迅速自肝细胞释出进入血液所致。铜抑制G-6-PD和谷胱苷肽还原酶，使产生变性珠蛋白，故出现溶血。急性溶血性贫血常同时伴有腹水及出血现象。
(6) 角膜色素环： 为本病特异性体征。为铜盐在角膜后弹性层周边沉着而形成的棕绿色色素环，称Kayser-Fleischer环(K-F环)。疾病早期可能尚未出现，晚期有时肉眼亦可见，但应以裂隙灯检查为准。有时尚可形成葵花形白内障。
(7) 其他症状： 常见生长发育及内分泌障碍，如身材矮小、闭经等。有时出现性早熟，可能因肝脏灭能作用减弱而雌激素过多所致，由于慢性肝病，患儿可能出现营养不良、维生素A缺乏而致夜盲等现象。亦多出血倾向。此外，皮肤常因铜盐沉着而变黑。
对于原因未明的上述各种肝、脑、肾血液等症状均应引起警惕而作进一步检查。确诊主要依据是：
❶角膜K-F环。
❷血清铜氧化酶活力低于0.1～0.2光密度，大多低于0.1光密度。血清铜蓝蛋白低于20mg/dl。应注意正常新生儿铜蓝蛋白较低，6个月后才逐渐达正常水平。
❸尿铜排泄量，每24小时大于100μg(正常值低于40μg)。血清铜低于正常。
❹每克干燥肝组织含铜量大于250μg。但肝脏活组织检查不作为常规检查，仅于特殊情况考虑，如须区别是杂合子或患者时。
目前尚无可实施的简便筛查方法，故应保持高度临床警惕，因治疗效果与病程有关。对每一确诊患儿的有关家族，应普查及随访，以期及早发现无症状患儿并早期治疗。
目前尚不能改变先天性缺陷。肝脏移植仅属实验性。由于症状是因铜对组织的破坏引起，故治疗原则为减少铜吸收并促进铜排泄，尤以后者为重要。早期治疗效果较好，以未出现症状前即开始祛铜治疗为佳，有可能不发病。应终生治疗，但可根据尿铜排泄及肝铜含量决定药量是否可暂减或暂停。
(1) 饮食控制： 少食含铜量较多的食品，如豆类、坚果类、蕈类，各种贝壳及螺类、蟹、虾、乌贼、鱿鱼及各种动物的肝与血。
(2) 口服硫化钾： 使肠道内铜形成不溶解的硫化铜以免吸收，但有特殊气味而不易耐受。可用离子交换树脂以求达到同样目的。
(3) 口服螯合剂： 与铜结合而自尿排出。
❶二巯基丙醇(BAL) 每日3～5mg/kg，肌注，以7～10天为一疗程。停药1周后可重复治疗，或改为每1～2周注射一次。易致白细胞降低，且多局部刺激，恶心、呕吐及眩晕等副作用。
❷青霉胺，每日20mg/kg，分2～3次口服。能使尿铜排泄增加数倍，治疗效果较好。青霉胺可致维生素B6缺乏而引起神经炎或惊厥，故治疗时应加用维生素B6。其他副作用有药疹、发热、白细胞及血小板减少等，亦有报告引起肾病综合征、细支气管炎者。
❸Tri-ethylenetetramine dihydrochloride不能耐受青霉胺者可用此药，但长期效果不够满意。
(4) 对症治疗： 显著的强直、震颤等症状可给安坦或东莨菪碱等药物以减轻症状。贫血、营养障碍等可给相应治疗。

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肝豆状核变性

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍的疾病，主要病变为基底节变性、肝硬化和肾脏损害，表现有肢体震颤、肌强直、精神症状、肝硬化等。
正常人每日自饮食中摄入的铜量约2～5mg，其中不到1/10的铜被吸收入血清中，并立即与血中的清蛋白疏松的结合，形成能与二乙基二硫氨基甲酸钠呈直接反应的“直接反应铜”，此“直接反应铜” 中95%的铜又由清蛋白转与α₂-球蛋白在肝脏中牢固的结合，形成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。本病患者肠道对铜的吸收量超过正常人，血清中与清蛋白疏松结合的铜不能转与α₂-球蛋白结合，故患者血清铜蓝蛋白的量远较正常人为少，而“直接反应铜”则远较正常人为多。因“直接反应铜”中的铜甚易与清蛋白分离，故有过量的游离铜沉积于组织和经尿排出，而引起肝、脑、肾、角膜等组织的损害和尿铜排出增多。一部分病人因肾功能损害可出现氨基酸尿、尿酸尿、磷酸盐尿、钙尿、蛋白尿、糖尿等。铜沉积在角膜后缘弹力层内，则形成特征性的Kayser-Fleischer(K-F)环。
病理变化在豆状核，尾核、大脑皮质等处亦可受累。显微镜检查：神经元变性或消失，病变区星形细胞增生，出现Alzheimer Ⅱ型细胞，严重病例基底节可发生局部软化或形成空洞。角膜后缘弹力层内有金黄色铜颗粒。肝脏呈结节性肝硬化。
神经症状多在10～20岁间隐匿起病。同一家族中可有多个同病患者。最初症状往往是一侧或两侧肢体的粗大震颤，重者震颤可扩及躯干及头部，有时可出现舞蹈手足徐动症、扭转痉挛或痉挛性斜颈。亦可以精神异常为首现症状。有些患者则有肌强直、运动减少、构音障碍、面部缺乏表情如“面具脸”样、不能自制的哭笑等症状。后期则四肢屈曲挛缩、吞咽困难、涎液外流及精神衰退。角膜后缘与巩膜交界处常有本病所特有的绿褐色色素环。仅少数患者可以肝硬化症状为首现症状。因钙磷代谢障碍，患者骨质疏松，容易发生骨折。病程进展缓慢，有的患者病程可延续数十年，最后多因肝功能衰竭或并发感染而死亡。
诊断根据临床症状，角膜色素环为本病所特有，化验可发现尿铜量增多、血清总铜量和血清铜蓝蛋白量减少、“血清直接反应铜”量增多及血清铜氧化酶活性降低。
治疗包括：
❶促进体内铜盐排泄的药物： D-青霉胺是较好的药物，每日1～2g，分3次服用，可能有发热、药疹、维生素B₆缺乏、骨髓抑制及少见的视神经炎等副作用。亦有用三乙烯四胺每日口服量1.2g或二巯基丙醇 (BAL)肌肉注射可取得疗效。
❷减少肠道对铜的吸收： 口服硫化钾20mg每日3次。
❸低铜高蛋白饮食。
❹对症治疗：应用抗胆碱能药物及保肝药物。

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肝豆状核变性

肝豆状核变性又名Wilson病或肝脑变性，是一种常染色体隐性遗传引起的铜代谢障碍性疾病。临床上以肝硬化、神经精神症状及角膜色素环(又称Kayser-Fleis-cher环)等为主要表现。本病多见于青少年与儿童，有明显家族性，在近亲联姻的子女中较多见。
正常人体含铜总量约100～150mg/dl，大部分贮存于组织蛋白与血液中，以肝和脑中含量最高。铜在胃与小肠上段吸收，每天自食物中摄取2～5mg，铜吸收经门静脉入肝，大部分在肝内与α2球蛋白结合成铜蓝蛋白；小部分铜通过肝脏入体循环，与白蛋白结合，即为转运铜，被运送到组织与红细胞。其主要排泄途径是通过肝细胞溶酶体排至胆汁经肠道排出，小部分自肾排出。每日排泄量与摄入量相等，使体内铜呈平衡状态。
肝豆状核变性的病理生理基础是铜代谢呈正平衡。主要由于肝细胞溶酶体排出铜的正常功能障碍，使肝内的铜增多，从而抑制铜蓝蛋白的合成。肝内铜蓝蛋白合成减少，以及铜自胆道排出量减低，以致铜在肝组织内沉积；达饱和状态后，肝脏摄取血清铜的速度降低，因而大部分与血循环中白蛋白结合并被运送并沉积于脑、肾等组织，小部分则与氨基酸结合经肾脏排出体外。因此，尿铜排出增多，血清铜蓝蛋白及血清铜浓度降低。铜的沉积可抑制酶系统，特别是含有巯（硫氢）基的酶，从而影响细胞的正常功能。本病确切的发病原理迄今尚不清楚。
本病主要病理改变为大结节性肝硬化，组织化学染色可见肝细胞内有铜颗粒沉积； 中枢神经系统可见星形胶质细胞增生、变性或坏死，尤以豆状核、尾核为显著，局部可发生软化甚至空洞形成，下丘脑与皮层亦可受累。角膜周围有色素环，系铜沉积于角膜缘的后弹力层，呈黄棕色或棕绿色。肾小管因铜沉积而有中毒性改变。
本病多见于儿童与青少年，发病年龄常在10～25岁，6岁以前与50岁以后几乎不发病。一般起病隐匿，呈慢性进行性；少数急性起病，进展较快。临床上以肝脏损害、神经精神症状及角膜色素环等为主要表现。肝脏病变常早于神经精神症状，依病损程度不同而表现各异。有时仅有轻度消化道症状或肝功能试验异常，病程中多有黄疸、肝肿大，晚期发展成肝硬化或亚急性肝坏死等。神经精神症状轻重不等，形式多样，以锥体外系运动障碍为常见，如不自主运动(震颤、手足徐动、扭转痉挛)及肌强直(特殊面容和步态、口吃、发音困难)等，精神异常则以情绪和行为障碍为主。角膜色素环为本病的特殊表现，有时仅为裂隙灯查见，具有重要的诊断价值。此外，少数病例出现血管内溶血、血尿、氨基酸尿、骨关节病变或内分泌障碍等。
典型病例的诊断依据为肝脏损害、神经精神症状及角膜色素环。有血清铜降低(正常90～150μg/dl)、血清铜蓝蛋白降低(正常25～45 mg/dl)、尿铜增加(正常24小时排泄量<50μg)、肝铜含量增高(正常每克肝湿重含铜量<10μg)等，对临床不典型患者可助诊断。
D-青霉胺对本病有效，用量为0.5 g，每天4次，症状改善后减为维持量，每天0.75 g，长期服用。对无症状型患者，亦可作为预防性治疗。此外，同时给予支持治疗与对症处理，平日应控制含铜多的饮食。