细胞色素P-450

细胞色素P-450为一与药物代谢有关的酶体系中起重要作用的含铁卟啉类酶蛋白。主要存在于肝脏微粒体的光面内质网上。最近发现肾上腺、肺、肾、胃、胃肠粘膜及皮肤中也有少量存在。不仅哺乳类动物有，低等动物及植物中也有。因还原型P-450与一氧化碳结合后在波长450nm处有最大吸收故名。近年来有些P-450已被分离提纯，正进行结构测定。从免疫性质、光学特性、底物特异性、氨基酸组成、分子量等方面证明，仅内源性P-450至少有15种。
目前认为，P-450在药物转化中的作用是：药物(RH)与氧化型P-450结合形成一含高价铁的复合物，此复合物接受二个传递来的电子，并与分子氧结合，形成另一含两价铁的复合物。此复合物当接受两个质子(2H+)，则药物被氧化，同时产生一分子水，而P-450分子中的铁重新被氧化为高价铁(Fe²⁺)，如下图所示：

药物被细胞色素P-450氧化模式图

在药物氧化过程中两个e-的来源还不太清楚，氧化过程除肝微粒体及分子氧为必要条件外，还原型辅酶Ⅱ(NADPH)也必须存在。目前认为，NADPH及NAD-PH-细胞色素C还原酶为电子传递系统，可提供电子使P-450(Fe+++)还原为P-450 (Fe++)。有人认为在NADPH量不足的情况下，e-也可以从细胞色素b-5通过NADH细胞色素b-5还原酶系统提供。应当指出，因微粒体内未发现有细胞色素C，故NADPH-细胞色素C还原酶应称为NADPH-细胞色素P-450还原酶。以P-450为主的存于肝微粒体内并与药物氧化有关的酶系称单氧酶或称混合功能氧化酶。
药物代谢主要分两个阶段，第一阶段包括氧化、还原、水解，以氧代硫等。其中氧化最为重要。第二阶段为合成过程，主要与葡萄糖醛酸、硫酸盐、甘氨酸等结合。有些药物通过两个阶段，有些药物仅通过第一阶段或第二阶段。经过代谢后的产物一般较原形药极性大、水溶性强、活性小、易于自尿排出。但也有一些药物经过转化后方有活性。如非那西丁在体内被氧化成活性代谢产物扑热息痛方有镇痛作用，继之与葡萄糖醛酸结合而失活。环磷酰胺变为氧化代谢产物才具抗肿瘤作用。不仅如此，有些外源性物质经P-450酶系转化为致癌、致突变的中间代谢物是近年来研究P-450的重要课题之一。自从发现二甲基亚硝胺可以致癌以来，又发现了不少类似结构化合物的致癌作用。近年来研究较多的还有苯并芘的致癌作用。多数学者认为苯并芘经P-450酶系转化后变为含多羟基的环氧化合物而产生致癌作用。