细胞的衰老

发生、发育、成熟、衰老和死亡是一切生物的自然发展规律。衰老是细胞死亡的主要途径之一，但不同物种或不同细胞，开始衰老的时间与衰老变化的表现形式，有很大差别。单细胞动物，可以不断分裂增殖，不显衰老现象。多细胞动物的衰老是细胞衰老的结果，但细胞衰老与机体衰老并不相等，其衰老程度也不平行。无论是幼年或老年机体，其中均同时存在着大量幼稚细胞及衰老死亡细胞。
细胞的生理性衰老变化，出现于细胞的衰老阶段，具有内因性（原发性）、进行性（不可逆性）与普遍性等特征。所谓内因性，即指随着年龄增长而出现的自然变化，与疾病及任何外因无关； 进行性是指随着年龄增长而加重的不可逆性变化，外界因素可能延缓或促进其发展，但不能完全阻止或令其消失； 普遍性是指一切细胞在衰老过程中，普遍存在的特征。病理性老化现象，不具有上述特点，并可因治疗而改变或消失。
细胞衰老的特征 细胞衰老首先表现于代谢活动降低(蛋白质、脂肪和糖代谢迟缓，分解代谢超过合成代谢)，生理功能减退 (生长速度变慢或停止，细胞分裂指数降低，神经传导速度减慢和痛阈上升等)，稳定内外环境能力(适应能力，再生、修复及抗病能力等)下降等方面。在细胞衰老的初期，酶的变化因物种及细胞种类而不同，但琥珀酸脱氢酶及细胞色素氧化酶首先减少，是较为普遍的现象。衰老细胞的形态改变出现较晚，而且是逐渐发生的，其表现形式因细胞种类而不同。基本特征如下：水分减少 人体含水量与年龄、性别及健康状况等有关，可占体重的60—80%，其中2/3于细胞内，1/3位于细胞外。老年机体的含水量比幼年者少，其中细胞内液减少尤甚，可减少到正常的60—70%，因此细胞体积明显缩小。
细胞膜增厚 细胞膜主要由脂类、蛋白质及糖类组成，厚约7.5nm，维持细胞的形态，参与细胞内外的物质交换和接受外界各种信息并作出反应。细胞膜代谢非常活跃，1—2h即可完全更新。细胞膜在细胞老化过程中，占有特别重要的位置，甚至是细胞衰老的起点。通透性及代谢率降低是细胞膜老化的普遍现象，一般均出现较早；但细胞膜的形态改变却出现较晚，而且缺乏特异性。在光镜下一般表现为着色加深与致密化，电镜下可观察到厚薄不匀或断裂等现象。
细胞质嗜碱性减弱 在衰老过程中，细胞代谢率降低，蛋白质合成减慢，粗面内质网逐渐减少，因而细胞质的嗜碱性相应减弱。衰老的神经细胞内尼氏体减少，是较突出的现象。衰老细胞的细胞质，转变为嗜酸性，较为普遍，例如：表皮的角化细胞，结缔组织中的纤维细胞，甲状旁腺的嗜酸性细胞和胸腺小体的退化网状细胞等。
细胞器退化 细胞在衰老过程中，细胞器的形态改变及其发生的时间先后，因物种及细胞种类的不同而各不一样，尚未发现明确的退变规律。但均出现膜结构不清晰、断裂和破碎等现象；最终则呈现细胞器的结构解体与数量减少。
细胞质内含物的改变 衰老细胞的细胞质内，常出现空泡或脂肪滴。除软骨细胞外，细胞质内糖原均明显减少，甚至消失。老年机体的心肌细胞、小脑梨形细胞(Purkinje细胞)、脊髓灰质前柱细胞及肝、肾、肾上腺等器官的实质细胞内，常见聚积棕褐色的脂褐质。脂褐质随年龄增加而变多，在不同的细胞内具有一定分布规律，被视为细胞衰老的形态学标志。
细胞核的变化 在细胞衰老过程中，细胞核功能的衰退发生较早，突出表现于脱氧核糖核酸复制及核糖核酸转录功能降低或失常。细胞核的形态变化，通常呈现体积缩小、着色加深、形状不规则、核基质透明度降低和核仁缩小等现象，最终则出现核碎裂或溶解，电镜下常见核被膜内陷、结构不清晰及断裂等现象。
核质比缩小 衰老细胞的体积随着细胞内液的减少而缩小，其中以核的缩小更为明显，因此细胞质所占比例相对增加，核质比例有所缩小。
非整倍体细胞增多 随着机体的衰老，染色体的数目与形态，均可发生异常。肝细胞中常出现超二倍体细胞及非整倍体细胞，这些细胞代谢活动旺盛，镜下可见核及核仁增大。核的畸变率可作机体衰老的标志之一，例如青年人白细胞中，非整倍体细胞仅占1%左右，老年人可达10%；小白鼠从两个月到20个月，其肝细胞的染色体畸变率可增加三倍以上。
神经细胞退变 人从成年(30岁)以后，神经细胞即不断退变减少，一般认为80岁老人脑内的神经细胞数仅有青年人的60%左右。神经细胞衰老退化的形态学表现，除脂褐素逐渐增多外，尚常见神经原纤维退变消失、神经纤维粗细不匀、突触减少、大脑锥体细胞侧棘减少等现象。
局部增生与代偿性肥大 衰老机体的某些细胞或器官，可能发生异常增生或代偿性肥大。例如：心脏常因克服外周较大的血流阻力而出现肥大； 肺脏因异物沉积及纤维化而变重；某些上皮细胞，在老年期可过度增殖而转化为癌细胞。
细胞问质衰老的基本形态改变，主要表现于： 基质减少，纤维成分增多；胶原纤维束变粗，不易溶解成分增多；弹性纤维失去弹性； 代谢不活泼的脂肪增加等。某些器官的细胞间质内，化学成分改变比较明显，例如血管壁内胆固醇沉积，软骨基质钙化和骨质脱钙等。
细胞衰老学说 由于引起衰老的原因很复杂，在实际研究工作中，对于细胞的衰老变化与病理变化往往难以分辨；甚至对于细胞的某些改变，究竟是衰老的原因抑或结果，是原发的还是继发的也不易判定；更兼以人们的认识角度不同，所以关于衰老的本质，至今仍众说纷纭。从现有研究结果来看，可以认为细胞衰老依次由遗传素质、细胞随机退变与内外环境条件所决定，其中遗传素质是根本决定因素，细胞随机退变是重要促进因素，内外环境条件是协调影响因素。多细胞动物的细胞、组织和器官之间，存在着复杂的相互依存、制约、协调与反馈关系，因此神经系统、内分泌系统和免疫系统的衰退，对机体的衰老起着重要作用。以下是几个有代表性的细胞衰老学说。
遗传素质决定学说 寿命与遗传有密切关系，这是人们很早就注意到的事实，因此关于这方面的衰老学说，提出的最早也最多。该类学说的基本论点为动物寿命的长短是在进化过程中，通过自然选择逐渐形成并因遗传物质逐代遗传的。诸如动物的“生长—成熟—衰老—死亡”、昆虫的变化过程(卵—幼虫—蛹—成虫)、人胸腺的定期退化等都是按照由基因决定的次序，像时钟一样逐步展现的。支持遗传素质决定寿命的实例很多。在自然界，不同物种或不同种属的动物（植物亦如此）各有一定的寿命。例如人的最高寿命约为120—150岁，鸡、鸽约30年，犬、兔约20年，大、小白鼠约2—3年。有文字记载以来，随着社会条件和生活条件的改进，人的平均寿命不断提高，例如中国人的平均寿命1957年为57岁，1980年为70岁，但最高年龄则变化不大。
大量统计资料表明，人群的某些家族中，长寿者较多，双胞胎的两个个体的寿命常彼此近似，其中直孪生（单卵双胞胎）的寿命差距更小。实验动物中，此类现象也很常见。
体外培养细胞的寿命，与供体寿命也有密切关系。例如：人的成纤维细胞，在良好培养条件下，一般可分裂50代左右；鸡的成纤维细胞约可分裂25代，而小白鼠的仅可分裂12代左右。若将同种幼年与老年动物的同种细胞，分别以同样条件培养，则幼年细胞继续分裂的代数多于老年细胞。若将培养的细胞，迅速冷冻保存于-196℃条件下，数年之后再将其复苏并继续进行培养时，其冷冻前后所分裂的总代数，与未经冷冻处理基本相同，也不因超低温保存时间的久暂而改变。
关于基因如何具体控制寿命，则有许多不同的见解，因而有不同的学说，如修饰基因学说、重复基因枯竭学说、DNA修复能力下降学说等。此外，尚有自身免疫学说、内分泌失调学说等，都属于衰老的遗传学说范畴。但这些方面的功能衰退，应视为某些细胞衰老的结果。
自由基损伤学说 自由基是在外层轨道上具有不成对价电子的原子或原子团，如“H·”、“·CH³”…等。
在化学反应过程中，当化合物分子中的共价键断裂时，其共用电子对若为一方所独有，即形成离子；若共用电子对分别属于两个原子或原子团，即形成自由基。例如：水在通常电离时，形成离子“H⁺”及“OH^-”； 但在电离辐射条件下，则可形成自由基“H·”、“OH·”。

在一般条件下，自由基不能稳定存在，瞬间即逝，其平均寿命仅有10^-3秒左右。
生物化学反应过程中，经常产生大量的自由基，其主要来源一般是氢氧根自由基(HO·)、氢自由基(H·)及超氧自由基(·O^-₂)。普通氧(O₂)的氧化能力很弱，但自由基氧化能力很强，极容易自行结合成为稳定的分子，或与其他物质发生反应产生新自由基，因此自由基反应一般是链锁反应。
机体内的自由基，是生物化学代谢过程的中间产物。例如生物氧化、生物催化、电子传递、能量传递等过程，无论是在生理或病理情况下，均可产生自由基。机体内的抗氧化活性物质(如抗氧化剂、自由基捕获剂、抗氧化物酶)，可捕获化学反应中产生的各种自由基，使其失去活性。在生理情况下，自由基的过氧化作用与抗氧化活性物质的作用，基本维持平衡。但随着年龄的增长，抗氧化活性物质逐渐减少，自由基水平则逐渐增高。
自由基损伤学说认为，机体随着年龄增长而增多的自由基是细胞衰老的根源。例如： 自由基可氧化酶中的巯基(—SH)，导致多种酶失活。自由基与脂质结合，形成过氧化脂质，可导致生物膜退变。细胞膜结构的退变，可影响其通透性与选择性，干扰细胞内外的物质交换与细胞代谢。同时也破坏了其对信息的接受传递与应答的正常功能，从而导致细胞衰老。溶酶体膜若发生退变断裂，其中储存的大量酸性水解酶即可释放出来直接溶解细胞。自由基引起的过氧化脂质分解时产生的醛基(—CHO)，可与蛋白质、磷脂等大分子发生交联结合（交联键），使其聚合成为不溶性的棕黄色颗粒—脂褐质。脂褐质本身不直接损害细胞，但积累过多时可由于占据细胞的有效空间而影响细胞的代谢活动。脂褐质的主要成分是脂类（主要为磷脂）、蛋白质、抗水解有色物质，并可含有锌、铜、钙等微量元素。脂褐质的存在比较普遍，不仅见于高等动物，而且见于低等动物、单细胞动物和体外培养细胞。各种细胞中的脂褐质，虽然在数量、形态、分布、化学成分、出现规律等方面，可能有某些差别，但它们随年龄增长而增多，有自发荧光，难以溶于水、酸、碱及有机溶剂，在组织标本制备过程中也不消失等特点是一致的，因此一般将脂褐质视为细胞衰老的主要形态标志之一。DNA两股链之间的交联结合，使DNA结构变形，不能进行正常复制，从而可导致蛋白质（包括酶）合成异常，细胞退变、衰老和死亡。蛋白质分子之间的交联结合过多，可形成不能被分解的大分子聚集物。此种聚集物若在细胞内，可影响细胞的正常代谢活动；若发生于细胞间质（如胶原纤维），则限制纤维与纤维之间的正常活动，干扰细胞与间质之间的激素、营养物质和代谢产物的通透与交换，从而导致细胞代谢率降低，进而引起衰老与死亡。
自由基促进衰老学说，在生理、病理及医疗实践中，均得到支持。例如：膜稳定剂（如氢化可的松）可使体外培养细胞的寿命延长40%；抗氧化剂(如维生素C、E，半胱氨酸和谷胱甘肽)可延长小白鼠及体外培养细胞的寿命，推迟并减少脂褐素的出现与堆积。
与自由基有关或近似的细胞衰老学说很多，如生物膜损伤学说、溶酶体膜损伤学说、细胞膜通透性改变学说、过氧化脂质增多学说、交联学说、氧化还原学说等。
蛋白质合成差错学说 蛋白质是一切生命的物质基础，约占人体干重的45%。不同物种有不同的蛋白质，每种蛋白质均有其特有的分子结构与功能。人体的蛋白质不下10万种，均处于不断更新过程中。这种新陈代谢一旦停止，生命即随之终结，蛋白质也就分解消失了。
蛋白质合成差错说认为，从DNA复制到蛋白质合成的过程中，各阶段内均有酶及其他成分和条件参与，任何阶段都有可能发生某种差错。当这些差错较少时，不致引起任何异常后果，甚至可能自行修复。但当这些差错积累过多时，就可能产生异常的蛋白质，影响细胞的代谢功能与结构，导致细胞衰老。一般认为，DNA自我复制阶段，产生差错的机率较少；由DNA转录形成mRNA阶段，发生误差的机率有所增多；由RNA到蛋白质形成阶段，出现误差的机率会更多些。关于蛋白质合成发生误差的根本原因，可能来自亲代的遗传信息，也可能来自电离辐射、紫外线、烷化剂或某些抗生素(如更生霉素、自力霉素)等的干扰。
环境因素影响学说 环境因素影响细胞衰老学说认为，机体寿命的长短，虽然主要由遗传因素决定，但内、外环境条件及代谢特点也与寿命密切相关； 尤其是不再分裂的终末细胞，其衰老速度显然为物质代谢所左右。例如，中国人的平均寿命，1949年以前不到40岁，1957年为57岁，1980年为男性69岁、女性70岁，这显然与社会安定与进步有关。
大量事实表明，环境温度与衰老也有关系。例如埃塞俄比亚人的平均寿命仅40多岁，而冰岛、瑞士、日本人的平均寿命则接近80岁。中国的“老寿星”以新疆为最多。实验证明，果蝇在26℃条件下，一般可存活50天左右，在18℃条件下可活到100天，在10℃条件下可能活到200天。即环境温度每降低8℃，其寿命可延长一倍。
机体代谢率与寿命长短有一定关系，小动物一般代谢率较高，成熟比较快，寿命较短。例如： 小白鼠的寿命约2—3年，而大象则可活200年。以大小相似的同类动物——小白鼠与蝙蝠相比，蝙蝠的代谢率较低(活动时间较短，有冬眠期)，其寿命比小白鼠可长3—4倍。此外以同种系小白鼠作实验，假如在保证全营养原则下降低热量或于饲料中加入半胱氨酸、溴化钠等，均可明显延长其寿命；但若加入较多的脂肪或胆固醇，则可缩短其寿命。在细胞培养工作中可以见到，当培养基中代谢废物积存过多，营养成分缺乏时，细胞增殖减慢甚至停止； 但在更换新鲜培养液后，细胞又可以恢复正常生活能力。
与该学说有关或近似的衰老学说很多，如代谢产物蓄积说、自家中毒说、体细胞突变说等。
总之，细胞衰老是复杂的生物学现象，应该是以遗传素质为主的多种因素综合作用的结果。现有的细胞衰老学说，尚不能解释细胞衰老的本质，有的尚缺乏直接证据，有些实验结果尚不一致或不具有普遍性。