红细胞生成异常

红细胞在骨髓中生成。其程序为： 多能干细胞，定向干细胞，原幼红细胞，早幼红细胞，晚幼红细胞，网织红细胞，成熟红细胞。在红细胞生长成熟过程中，需要有促红细胞生成素（促红素）、神经系统及内分泌腺的调节。促红素是一种糖蛋白，含唾液酸，分子量27,000～60,000，属于α球蛋白。有人认为促红素是肾脏所产生的肾促红素生成因子作用于血浆中来自肝脏的促红素原后形成的。此外，骨髓中的微环境(包括造血组织的基质、神经支配、静脉窦、血液供应、造血组织以外的其他细胞)调节着造血干细胞的生长和发育。红细胞生成异常可表现为生成障碍和生成过多，前者引起贫血，后者引起红细胞增多。
红细胞生成障碍
(1) 干细胞生成障碍： 可以是先天性的或获得性的。先天性干细胞生成障碍的发生原因大多与遗传因素有关，如Fanconi贫血；获得性干细胞生成障碍的发生原因有三：干细胞受损，微环境病变，免疫性损伤。干细胞受损可因生物（如肝炎病毒）、物理（如放射线）、化学(如苯、氯霉素)等因素所引起。长期服用氯霉素可使幼红细胞成熟障碍，胞质中出现空泡，网织红细胞下降。它的作用是损伤线粒体，抑制细胞色素及血红素合成酶等。大剂量氯霉素还可抑制DNA、RNA的合成，从而造成干细胞的损害。微环境也可在上述生物、物理、化学等因素作用下发生病变。例如放射线不仅可损害造血干细胞，而且在一定剂量下可使微环境的结构发生改变，导致骨髓造血组织的萎缩。免疫性损伤的根据是，有些再生障碍性贫血（再障）患者的血清中存在某种抑制因子，在体外能抑制粒细胞-巨噬细胞集落的形成；有些患者的淋巴细胞能抑制正常人红细胞集落的形成。这些患者用抗胸腺细胞球蛋白治疗可获缓解； 有的甚至用环磷酰胺等化学免疫抑制药后取得缓解。
红细胞生成障碍若发生在多能干细胞水平，则可引起再障； 若发生在红细胞系定向干细胞水平，则可引起纯红细胞性再障。Diamond及Blackfan综合征是先天性缺陷所致的纯红细胞性再障。胸腺瘤等所引起的慢性纯红细胞性再障是获得性的，其发生机制与免疫失常有关。例如有的病人血浆中存在的抗体有抑制红细胞生成或抑制促红素的作用； 有的病人骨髓中的幼红细胞核上存在IgG型抗体。
(2) 幼红细胞核的生成障碍： 幼红细胞在其生成过程中需要合成DNA以供核的分裂、发育和成熟所需。DNA的基本组成是嘌呤、嘧啶、脱氧核糖和磷酸。合成核苷酸时需要嘌呤基和嘧啶基。嘌呤基第2位上的C由叶酸的活性产物之—N¹⁰-甲酰四氢叶酸将5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰化时提供； 第8位上的C由N5, N甲川四氢叶酸将甘氨酰胺核苷酸甲酰化时提供。胸 （腺嘧啶脱氧核）苷酸合成酶将N5,N10亚甲四氢叶酸的亚甲基转移给脱氧尿（嘧啶核）苷酸以形成胸 （腺嘧啶脱氧核）苷酸。维生素B12作为辅酶将N⁵甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。故维生素B12间接促进DNA的合成。

图1 人类DNA合成途径

幼红细胞核生成障碍的原因主要是：
❶缺乏维生素B₁₂(摄入不足，缺乏内因子，吸收不良，缺乏转运B12的运钴胺蛋白Ⅱ或需要量增加);
❷维生素B₁₂不能转变为具有活性的甲基B12;
❸缺乏叶酸(摄入不足，吸收不良或需要量增加);
❹叶酸不能转变为具有活性的产物(缺乏维生素B12、维生素C，或二氢叶酸还原酶受抑制)。以上原因阻碍DNA的合成，幼红细胞中DNA/RNA比值下降，细胞分裂常停滞在G1期，而S期和G2期延长，核染色质疏松，但细胞胞质中血红蛋白合成基本正常。由于幼红细胞分裂障碍，故其体积较大，形成巨幼红细胞。成熟红细胞的体积也大。此外，由于巨幼红细胞的染色体易断裂，故可在骨髓中早亡，其结果是红细胞生成减少，造成巨幼红细胞性贫血。
维生素B12缺乏时还可发生脊髓后索、侧索以及外周神经变性，从而引起相应的神经系统症状。这可能是因为维生素B₁₂还参与神经髓鞘中髓磷脂的合成。
(3) 幼红细胞血红蛋白合成障碍： 血红蛋白是由血红素与珠蛋白所组成。血红素的生物合成见图2。
幼红细胞胞质中合成血红蛋白发生障碍的原因是缺铁，或由于原卟啉Ⅲ合成受阻、珠蛋白异常致使铁的利用障碍。缺铁的原因可以是食物中摄入不足，胃酸分泌不足，乳糜泻所致吸收不良，慢性失血，遗传性运铁蛋白缺乏症或铁需要量增多（如妊娠期）等。缺铁时，幼红细胞的胞质中血红蛋白合成不足，致使红细胞成熟延迟，生成减少，引起贫血。另一方面，由于这些细胞的核成熟正常，而胞质中缺乏血红蛋白，故幼红细胞体积较小，成熟红细胞呈低色素小细胞性。若缺乏血红素合成过程中所需要的酶或辅酶(如粪卟啉原Ⅲ氧化酶遗传性缺乏，维生素B6缺乏)，或这些酶或辅酶受到抑制 (如慢性铅中毒抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶，氯霉素抑制ALA合成酶，异烟肼拮抗维生素B6等)，则铁的利用发生障碍，红细胞生成减少而引起贫血。由于铁是在线粒体内被利用并制造血红蛋白的，因此，当血红素合成障碍时，铁可堆积在线粒体内，呈环状沉积在核的周围，形成一种形态特殊的铁粒幼细胞，这类贫血称为铁粒幼细胞性贫血。某些珠蛋白异常也可影响血红蛋白的合成，成为贫血的发生机制之一，这种情况见于地中海贫血。

图2 血红素的生物合成

(4) 红细胞生成调节功能障碍： 机体可能通过神经、垂体、体液机制或通过交感神经系统调节造血功能，但其具体机制未明。单纯由于神经系统功能障碍引起的红细胞生成障碍尚未得到证实。小剂量雌激素可降低干细胞对促红素的反应，大剂量雌激素可抑制促红素的生成。甲状腺素可增加组织耗氧量，造成相对缺氧，从而使促红素生成增加。雄激素可促进肾脏产生肾促红素生成因子，对干细胞也有直接刺激作用。垂体可通过其靶腺影响造血功能。故有些内分泌腺功能失调，如甲状腺功能减退、垂体前叶功能减退等，可致红细胞生成障碍。
前已述及，调节红细胞生成的重要体液因子是促红素，其作用主要是： 使多能干细胞向红细胞系定向干细胞发育、分化，使红细胞的增殖时间缩短；加速网织红细胞释入血循环； 加速幼红细胞中DNA、RNA、蛋白质、基质的合成和糖酵解； 加速铁掺入血红蛋白。当肾脏发生严重器质性病变致慢性肾功能衰竭时，红细胞生成可发生障碍而引起明显的贫血。
红细胞生成过多 这种情况一般是由于红细胞系异常增生（如真性红细胞增多症） 或促红素产生过多所引起。后者较多见，可发生于缺氧 (如高山病、慢性呼吸系疾病、紫绀型先天性心脏病)、对氧亲和力高的血红蛋白病(如Hb Malmo,Hb Bethesda等)、促红素产生增多的肾脏病(如肾囊肿、肾盂积水、肾癌)、异位产生促红素的肿瘤(如肝细胞癌、小脑血管瘤)。在缺氧或相对性缺氧情况下，通过反馈机制，体内产生更多的促红素，导致红细胞生成过多。但在有的疾病 (如应激性红细胞增多症，良性或原发性红细胞增多症)，红细胞生成过多的机制尚不清楚。