甾体抗炎药

用于治疗组织受到损伤后所发生的反应-炎症的药物叫抗炎药，抗炎药有两大类。一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素——氢化可的松(cortisol)，和人工合成的氢化可的松衍生物。另一类是非甾体抗炎药，为几种化学结构不同的化合物，如水杨酸类（如阿司匹林）、乙酰苯胺类（如扑热息痛）、吡唑酮类（如氨基比林）、邻氨苯甲酸类（如氟灭酸）、吲哚类（如消炎痛）以及芳香基丙酸类（如布洛芬）(见“解热镇痛抗炎药”条)。
糖皮质激素的抗炎作用 1949年Hench发现可的松对风湿性关节炎有治疗效果，从而开创了肾上腺糖皮质激素抗炎作用的研究领域。经过30多年在生理、药理、临床和化学方面的研究，对糖皮质激素的抗炎作用和作用机理有了较多认识，临床应用也积累了较成熟的经验。合成了不少新的，较天然糖皮质激素疗效强，不良反应少的糖皮质激素衍生物，使炎症的治疗大为改观。
人体内的主要糖皮质激素是氢化可的松。体内可的松的量较少而且须还原成氢化可的松才有抗炎作用。在急性炎症初期，炎症部位血管扩张，毛细管通透性增高，引起充血、渗出和红肿。糖皮质激素能提高血管的紧张性，减少充血、降低毛细血管的通透性，减少水肿，使炎症减轻或完全被控制。在急性炎症的后期和慢性炎症时，糖皮质激素能抑制纤维母细胞的增生和肉芽组织形成，减少炎症所引起的粘连和瘢痕。
糖皮质激素的抗炎作用机理还不完全清楚，可能包括以下几方面：
糖皮质激素能改变血管的反应性，从而引起小血管收缩。另外，糖皮质激素还能对抗组织胺、激肽等物质的血管扩张作用。
糖皮质激素有免疫抑制作用，可减轻免疫反应造成的组织损伤和炎症。
体内各组织细胞都有溶酶体，即一种含有多种水解酶的胞浆颗粒。当细胞受损时，溶酶体膜可能破裂，释放出水解酶，引起周围组织破坏。糖皮质激素有稳定溶酶体膜的作用，使之不易破裂，阻止其水解酶的释放，减轻组织损伤和炎症。
前列腺素可引起炎症。糖皮质激素对体内的前列腺素合成有抑制作用。
糖皮质激素抑制纤维母细胞DNA的合成，从而抑制纤维母细胞的增生，减少胶原的生成，同时也抑制细胞间质的增殖。结果，肉芽组织的增生受到抑制。
糖皮质激素的其他作用 (1)对物质代谢的作用： 糖皮质激素可抑制葡萄糖在肌肉和脂肪组织中的利用而引起血糖升高和肝糖原增加。又能促使蛋白质的分解代谢，提高氮的排泄，造成负氮平衡。大剂量时可抑制蛋白质的合成，可升高血胆固醇，并使脂肪在面、颈和躯干分布较多，造成“满月脸”和躯干肥胖。糖皮质激素有保钠排钾作用，促使水和钠在组织中潴留，引起血容量增加，血压升高，同时引起机体失钾。对钙磷代谢也有影响，使骨胳脱钙。糖皮质激素还抑制伤口愈合。
(2)免疫抑制作用： 糖皮质激素抑制吞噬细胞的吞噬功能，破坏淋巴细胞，抑制抗体反应，抑制免疫球蛋白的生成。
(3)对抗细菌内毒素的作用和抗休克作用： 糖皮质激素能对抗细菌内毒素对机体的损害，缓和毒血症，对处于严重感染的机体有保护作用，对处于中毒性休克或失血性休克的机体也有保护作用。
(4)其他： 糖皮质激素可使血液中淋巴细胞和嗜酸性细胞减少，使血小板、红细胞和血红蛋白增多。对成骨细胞有抑制作用，从而抑制骨质生成，同时还抑制钙自胃肠道吸收并促进钙从尿中排泄，结果可引起骨质疏松。糖皮质激素可提高中枢神经的兴奋性，引起欣快和失眠。
糖皮质激素的治疗用途 糖皮质激素的作用很广泛，治疗用途也是多方面的。
(1) 炎症和自身免疫性疾病： 自身免疫性疾病的理论包含机体产生针对自身组织的抗体，从而引起组织破坏和炎症。常见的自身免疫性疾病有： 风湿性心肌炎和关节炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征、结节性动脉周围炎、硬皮病等。糖皮质激素通过其免疫抑制作用和抗炎作用减轻免疫反应造成的损害，并抑制炎症，因而对上述疾病有缓解的效果。
(2) 眼科疾病： 某些眼科非特异性炎症，如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等用糖皮质激素治疗往往可收到满意的疗效。眼前部炎症只需于局部用滴剂或膏剂即可收效。
(3)皮肤病： 局部用药可治疗皮肤炎症如神经性皮炎、脂溢性皮炎、剥脱性皮炎，也可用于治疗其他皮肤病如银屑病、肛门瘙痒等。
(4)过敏性疾病： 常见的过敏性疾病有： 支气管哮喘、荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、药疹、接触性皮炎等。糖皮质激素通过其免疫抑制作用和抗炎作用而对这一类疾病发挥疗效。
(5) 中毒性休克。
(6)器官移植： 在移植手术后一个重要问题是机体的免疫机制对移植器官的排异。应用糖皮质激素的免疫抑制作用可使排异反应不发生或延迟发生。本品也可与其它免疫抑制剂合用。
(7) 白血病和淋巴系统肿瘤： 糖皮质激素有溶解淋巴细胞的作用，能溶解恶性淋巴细胞。用于淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的治疗可以收到一时缓解和改善症状效果。
(8) 肾上腺皮质功能不足： 由各种病因 (肾上腺结核、肾上腺全切除、垂体功能不足)造成的肾上腺皮质功能不足都可用糖皮质激素治疗（替代疗法）。往往还需同时给予盐皮质激素如去氧皮质酮，或给予钠潴留作用强的糖皮质激素如氟氢可的松。
糖皮质激素的不良反应 糖皮质激素的作用是多方面的。当用其某一或两个方面的作用治疗某种疾病时，其他方面的作用就成为不良反应。副反应如下：
(1) 柯兴综合征样反应： 长期应用糖皮质激素可引起糖、蛋白质、脂肪和水盐代谢的紊乱，出现类柯兴综合征，主要症状为“满月脸”、躯干肥胖，皮肤紫纹、低血钾、高血压、糖尿、浮肿、肌无力、痤疮等。停药后上述症状可逐渐消失。
(2) 并发或加重感染： 糖皮质激素抑制免疫和吞噬细胞的作用，带来了并发感染的危险和使原有的感染恶化的危险。所以在长期使用糖皮质激素时应密切注意，及时采取防治感染的措施。
(3)诱发胃溃疡： 糖皮质激素可使胃酸分泌增加，抑制胃粘液的分泌，减少粘液对胃粘膜的保护作用，抑制蛋白质合成和组织的修复能力。前列腺素(PG)对胃粘膜细胞保护作用可因PG合成受到糖皮质激素的抑制而减弱。以上可能是长期应用糖皮质激素诱发胃溃疡的机理。原有溃疡病的人应用糖皮质激素可致病情加重，甚致发生出血或穿孔。
(4) 骨质疏松。
(5)其他： 糖皮质激素可使眼压增高，偶可诱发青光眼，长期应用还可能诱发白内障。糖皮质激素对中枢神经的兴奋作用可导致欣快、失眠。可用安定药治疗。停用糖皮质激素后，上述精神症状可自动消失。
糖皮质激素的禁忌证包括糖尿病、重症高血压、精神病、胃溃疡、骨质疏松、手术后抗菌素药物不能控制的感染等。
糖皮质激素类的构效关系 50年代初发现天然抗炎激素——氢化可的松的9α位以氟原子取代，可显著提高其抗炎作用。此后对氢化可的松进行了大量的分子修饰工作，至今已有成百个作用较母体强的衍生物。分子修饰的主要目的是：
❶提高抗炎性能，即增加抗炎作用，降低其对糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢和水盐代谢等不良反应。
❷适应局部用药，增强局部疗效，减少对全身的效应。
(1)提高抗炎性能： 甾体的四环结构有一定刚性。骨架上的取代可导致分子的立体结构和电性和物化性质的改变，因而影响分子的吸收、代谢、分布和与受体的结合，产生生物活性的差异。
氢化可的松在体内的代谢物约有3/4是由11β-羟基氧化、4,5位双键还原，20酮基还原、6位羟基化和侧键降解等五个主要途径代谢产生的中性化合物。还有1/4的代谢物为21-一级醇氧化为21羧酸。这些代谢物均近于无活性。代谢途径中祗有11-位羟基氧化成酮的反应是可逆的，氧化物——可的松在体内可转变为氢化可的松。增加分子代谢稳定性的结构可提高活性。抗炎活
性较强的衍生物的半寿期较氢化可的松半寿期长。
氢化可的松与受体间的作用力以疏水性结合为主，从亲和能推测、甾体不是以分子的某一个面与受体相靠，而是靠整个分子为受体所包围。极性基团取代降低分子与受体的亲和力，使活性减小。分子构象的改变，如改变A环构象，影响3位碳和17位碳的距离，与受体的亲和力亦随之变化，致使生物活性亦有增减。但是取代基和取代位置所产生的影响，往往是多因素的。氢化可的松引入9位氟原子，不仅改变分子的构象，增加分子弓弯程度，而且氟原子增加11β位羟基的酸度，有利于氢键形成。
30年来对分子上21个不同碳原子的修饰与生理活性的关系，作了较全面的考察，能增进抗炎作用的取代基和取代位置有：引入1,2位双键，6α位甲基或氟或氯原子、9α氟原子、16α和16β位甲基、16α氟或氯原子等。以上位置以极性基团如羟基或甲氧基等取代，或其他位上引入甲基或卤原子，则均使活性降低，即使α取代变为β取代亦降低活性。各种取代基的恰当配合修饰分子，常可得到较理想的药。氢化可的松9α位氟取代后，抗炎活性虽提高13倍，但钠潴留作用亦随之增加20倍以上，这种结构改变无益于改善药物性能（疗效）。1,2位再引入双键亦无益，而当进一步引入16α羟基后的去炎舒松(见“去炎舒松”条)它的抗炎作用降低，全身用药时抗炎作用仍较氢化可的松略强，而更重要的是几无钠潴留作用。
(2)分子修饰以适应于局部应用： 本类药物用于皮肤病时，需降低分子的亲水性，提高它对表皮角质的角蛋白的渗透性，达表皮层作用于鳞状上皮细胞，很缓慢地释放至真皮，药物达真皮即容易达到全身，产生不良反应。去炎舒松的16α、17α两个羟基与丙酮缩合，得去炎松(见“去炎松”条)，脂溶性提高，在与去炎舒松产生相近的全身作用的剂量下，其局部作用强10倍。地塞米松(见“地塞米松”条)的17-羟基或21羟基的酰化物亦适于外用。治疗眼睛炎症的甾体、则需要一定的水溶性和渗透性，且不增加眼压。从多个甾体对兔眼渗透速率的比较，推出其最佳的油水分配系数为logP₀＝2.9 (在正辛醇—水的分配)。利用甾体分子的21位或17位羟基磷酰化或琥珀酸单酰化的钠盐，可制得水溶性衍生物，此类衍生物亦可用作静注。此外17位和21位没有羟基的6α-甲基11β羟基黄体酮 (medrysone)的混悬液可用于眼疾，且对眼压影响很小。提高药物脂溶性，以便在关节中缓慢释放，如去炎松及其21-(3,3二甲丁酸酯)、triamcino-lone hexacetonide宜作为关节局部用药。
下表列举几个常用的甾体抗炎药的作用相对强度：

名称	抗炎作用	糖原沉积	水钠潴留作用
氢化可的松 可的松 泼尼松 泼尼松龙 6-甲泼尼松龙 去炎松 地塞米松 倍他美松 氟轻松	1 0.8 3.5 4 5 5 30 35 40	1 0.6 4 4 11 5 20 11	1 0.6 0.6 1 0.5 0.1 0.1 0.1