甲状旁腺素parathyroid hormone, PTH

系甲状旁腺分泌的一种激素。对钙、磷代谢有重要作用：此激素作用于骨组织使骨组织溶解，使钙、磷释放入血浆中；作用于肾小管，可促进肾小管对钙的重吸收，使血钙增加。甲状旁腺对血钙水平的变动极为敏感：当血钙水平降低时，甲状旁腺素分泌增加；血钙水平升高时，甲状旁腺素分泌减少。

甲状旁腺素

是甲状旁腺分泌的激素。其主要功能是通过对骨和肾的作用，以维持血钙的正常含量。
❶对骨的作用：骨是体内最大的钙贮存库，甲状旁腺素动员骨钙进入血液的过程包括快速效应和延缓效应两个时期。快速效应是在甲状旁腺素作用下，骨在几分钟内即可出现的反应。此时破骨细胞的活性增强，而成骨细胞的活性下降，骨基质的合成减慢，使骨钙进入血液。缓慢效应是在12～14小时出现，通常在几天甚至几周后方达高峰。此时大量骨原始细胞转变成破骨细胞。在破骨细胞的作用下，破骨活动增强，骨钙溶解和骨基质破坏加快，使骨钙大量进入血液。同时，大量破骨细胞将转化为成骨细胞，从而加速骨生成。以上两种效应相互配合，对血钙的需要作出迅速应答，并维持较长时间。
❷对肾的作用：甲状旁腺素可以促进远球小管和集合管对钙的重吸收，以减少钙的排出。还可抑制近球小管对磷的重吸收，以促进磷的排泄。甲状旁腺素对肾脏的另一作用是激活1,25-羟化酶，使维生素D3转化成有活性的1,25-二羟维生素D3，从而促进肠道对钙的吸收。

甲状旁腺素

1925年Collip首先发现牛的甲状旁腺抽提物具有升高血钙的作用。近数十年来，已从人的、牛的和猪的甲状旁腺中分离出纯化的甲状旁腺素(PTH)。
化学本质 人的、牛的和猪的甲状旁腺素分别简称hPTH、bPTH和pPTH。它们的化学本质都是84肽，hPTH与bPTH (或pPTH)之间各有11个氨基酸残基不同，而bPTH与pPTH之间只有4个残基不同，三种PTH的氨基酸残基排列顺序如下：

人甲状旁腺素

○示牛与人不同的残基

□示猪与人不同的残基
PTH的分子量为9000左右。氢基酸组成的特点是：
❶无半胱氨酸，所以结构中无二硫键；
❷精氨酸和赖氨酸残基含量较多，因而带正电荷也较多；
❸31～43残基为疏水区；
❹hPTH的40和43为脯氨酸残基。
bPTH在水溶液中的Ⅱ级结构主要为随机卷曲，10～15%为α螺旋，在非极性溶剂中α螺旋增多。有证据表明，N端和C端为α螺旋，中部疏水区为β回折。
PTH的生物学活性主要与N端的1～34肽段结构有关。N端氨基也是必要的条件。目前已合成了各种肽段，研究结构与功能的关系。
生物合成和分泌 PTH在糙面内质网合成时先合成由115个氨基酸残基组成的多肽，称为前甲状旁腺素原(preproPTH)。在内质网内被一种肽酶水解除去N端的25肽。成为甲状旁腺素原(proPTH)，它是90肽，即比PTH在N端多一六肽。接着再被水解除去这六肽，储存于分泌囊泡中。Ca²⁺是调节PTH生物合成和分泌的主要因素。据小牛实验，血浆[Ca2+]在1.9～2.6mmol/L(7.5～10.5mg/dl)时，PTH分泌量与[Ca²⁺]呈线性关系，<1.9mmol/L或>2.6mmol/L时不呈线性，类似S形曲线。所以认为低血钙有刺激PTH分泌的作用，而高血钙则是维持PTH的基础分泌，并非过去认为的抑制PTH的分泌。正常小牛PTH的分泌率为0.5～1.0ng/(kg·min)，低血钙时最大分泌率为4～5ng/(kg·min)，高血钙时基础分泌率为0.3ng/(kg·min).PTH主要在肝脏和肾脏中被分解。人的血液中除发现PTH外，尚有它的降解碎片，如PTH的1～33肽，和PTH的1～15肽，它们仍具有生物活性，还有PTH的34～84肽是无生物活性的。
生理作用 (1) PTH促进肾远曲小管重吸收钙，并抑制近曲小管重吸收磷。
(2) PTH对骨的作用不像对肾的作用那样清楚，在正常情况下，PTH对骨的作用是以促进其合成代谢占优势，同时骨钙的吸收和保留增加。动物试验证明，注射PTH后一小时破骨细胞内RNA含量增高，24小时后成骨细胞内RNA含量也增高，即对骨组织细胞有双重作用。著名的动员骨钙的观点，可能是一种缺钙时的紧急反应，例如食物缺钙、妊娠和哺乳期等。
(3) PTH促进肠中钙的吸收，这一作用是否通过维生素D还不清楚。
(4) PTH的作用机制： 现已证明PTH先与靶细胞的受体结合，激活腺苷酸环化酶，增加胞内cAMP的浓度，再激活蛋白激酶或其他机制而发挥其生理作用。

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甲状旁腺素

甲状旁腺主要由两种类型的细胞所组成，即主细胞和嗜酸粒细胞。主细胞在毛细血管周围排列呈索状。甲状旁腺所分泌的激素称甲状旁腺素(PTH)。该激素主要是由主细胞合成并分泌的。
甲状旁腺素的化学本质是多肽。七十年代以来已先后测定了牛和猪的甲状旁腺素的氨基酸顺序。它们都是由84个氨基酸残基构成的单链多肽，它们之间仅有少数氨基酸不同。人的甲状旁腺素也是一个84肽。其组成与牛、猪的甲状旁腺素十分相似。
甲状旁腺素的生物合成，是在附着于粗面内质网表面的多核糖体上，首先合成一个由115个氨基酸残基组成的甲状旁腺素的前身物质，称为前原-甲状旁腺素。从它的氨基酸顺序分析，就是在甲状旁腺素的N-末端增加了31个氨基酸残基。这一N-末端的疏水性肽链对整个分子具有向导作用，因此称前导多肽。在前导多肽引导下。前原-甲状旁腺素跨过内质网膜而进入内质网囊腔中，并在囊腔中经过酶裂解而生成原-甲状旁腺素(是一个90肽，即在甲状旁腺素的N-末端多了一个6肽)。生成的原-甲状旁腺素随即从内质网囊腔中转移到高尔基区。在那里，每个分子又经过一次裂解，脱去N-末端的6肽片断，生成甲状旁腺素。新合成的甲状旁腺素可能直接分泌出细胞，也可能暂时贮存在分泌颗粒内。分泌时分泌颗粒向细胞质膜靠近，经过出胞作用而将激素分泌入血流。与其他内分泌腺比较起来，甲状旁腺中贮存的激素量较少，据估计只够维持5～6小时的基础分泌。
甲状旁腺素的生理作用 甲状旁腺素能影响骨、肾和肠道内钙和其他离子的运转。但是该激素的主要生理功能在于维持细胞外液中钙浓度的相对恒定，而细胞外液中Ca²⁺浓度的恒定是保证生物膜功能和细胞的分泌、收缩、兴奋等生理过程正常进行的重要条件。从调节细胞外液中钙浓度恒定来说，甲状旁腺素作用的主要靶器官是骨和肾，它对肠道吸收钙的影响则是间接的。
甲状旁腺素对骨的作用，长期以来为人们熟知的是增强骨吸收，也即增强破骨活动的作用。但是近年来发现，增强骨吸收只是甲状旁腺素对骨的复杂作用的一个组成部分。它不仅使骨吸收加速，也能使骨生成加速，只是前者的速度一般超过后者，因而表现为骨代谢的负平衡。甲状旁腺素促进骨吸收的作用又可区分为两个时相，即快速时相和缓慢时相。快速时相是在甲状旁腺素作用于骨几分钟内即能出现的骨反应。此时，在甲状旁腺素作用下，溶骨细胞的活性迅速增强，而成骨细胞的活性下降，骨基质的合成减慢。结果骨钙入血增加，血钙增高。甲状旁腺素的这一快速作用不能被RNA或蛋白质合成的抑制剂所抑制。因而说明这一时相依靠已经存在于骨细胞内的细胞器活动增强，与细胞内蛋白质合成无关。甲状旁腺素促进骨吸收的缓慢时相，常在激素作用后12～14小时才表现明显。此时，大量骨原始细胞转变成破骨细胞。在破骨细胞作用下，破骨活动增强，不仅骨钙溶解加速，骨基质的破坏也加速。这一时相的效应伴有RNA和蛋白质合成增加，因而可被放射线菌素D所抑制。这说明，缓慢时相显然包括有细胞内酶合成和细胞的增殖。较小剂量的甲状旁腺素持续作用，可以使成骨作用也增强。这是由于在甲状旁腺素较长期作用下，已增加的大量破骨细胞将转化为成骨细胞，因而成骨细胞总量也增加。近来用胚胎小鼠桡骨的体外培养作实验证明，在培养系统中加入5×10-⁹mol/L人工合成的牛甲状旁腺素1～34片断，能使骨标本中活性的成骨细胞数明显增加，软骨的成熟和骨形成都加速。
甲状旁腺素对肾的作用主要有两个方面，即抑制肾小管对磷的重吸收和增加肾小管对钙的重吸收。甲状旁腺素抑制磷重吸收的作用部位是在近球小管。这是激素分子中的N-末端作用于肾小管上皮细胞膜上的受体，激活膜上腺苷酸环化酶而引起的。在甲状旁腺素的作用下，由于磷的重吸收减少，尿磷的排泄增加，伴随着还有碳酸氢盐排泄的增加。肾小管对钙的重吸收主要是在近球小管和远球小管段进行的，而甲状旁腺素主要是增强远球小管处的钙重吸收。甲状旁腺素增加钙的重吸收而减少尿钙排泄的作用，可因血钙增高而增加钙从肾小球的滤过量所掩盖。利用断流和微穿刺技术可以清楚显示甲状旁腺素增强钙重吸收的作用，同时伴有钠重吸收的增加。几乎所有甲状旁腺功能亢进病人虽然血钙水平已很高，但在甲状旁腺素的增强作用下，钙的重吸收仍增加； 相反，甲状旁腺功能低下病人，虽然血钙水平低，但钙的重吸收仍减少。这说明，肾在保持血钙水平上具有重要影响，而甲状旁腺素的浓度具有决定肾脏排泄钙的“阈水平”的作用。
甲状旁腺素有促进肠道吸收钙的作用。甲状旁腺功能低下病人的钙吸收功能降低，而甲状旁腺功能亢进病人的钙吸收功能增强。但是目前不能证明甲状旁腺素对肠道有直接作用。但甲状旁腺素能增高肾内12-羟化酶的活性，因而能促进25-羟维生素D3转化为1,25-二羟维生素D3，而后者能增加肠道对钙的吸收。临床证明，原发性甲状旁腺功能亢进病人循环血液中1,25-二羟维生素D₃的浓度都有增高。
甲状旁腺素作用的机理，和其他蛋白类激素一样，首先作用于靶细胞膜，一方面促使靶细胞从细胞外液中摄取Ca²⁺，因而甲状旁腺素最先使血浆钙浓度短暂降低，另一方面又激活腺苷酸环化酶使细胞内cAMP增多，从而促使腺粒体内钙盐释出，于是胞浆内钙浓度增高，然后引起靶细胞的活动，如使骨细胞产生乳酸和柠檬酸，使破骨细胞吞噬胶原的活动增强，使成骨细胞合成胶原的功能受抑制等，将Ca²⁺释放入血浆。
甲状旁腺素分泌的调节 甲状旁腺素是调节血钙水平的主要激素。反过来，血浆Ca2+浓度又是调节甲状旁腺素的生物合成和分泌的主要因素。这样，就在甲状旁腺素分泌与血钙水平之间构成一个闭合的调节环路。动物实验表明，当血浆钙浓度变化在7～11mg/100ml范围内时，甲状旁腺素的分泌速度与血浆钙浓度之间有近乎直线的关系。即当血浆钙浓度降低时，促进甲状旁腺素的分泌，而当血浆钙浓度升高时，抑制甲状旁腺素的分泌。Ca²⁺抑制催化原-甲状旁腺素转变为甲状旁腺素的酶，抑制腺细胞内已合成的激素释放，抑制氨基酸被摄取和掺入新合成的激素蛋白的过程，抑制甲状旁腺的生长。Ca²⁺还促进前原-甲状旁腺素和原-甲状旁腺素降解。促使甲状旁腺细胞合成与分泌激素，是通过cAMP而实现的。甲状旁腺内的腺苷酸环化酶对Ca²⁺浓度特别敏感，钙浓度增加时酶的活性受到抑制，降低时即解除抑制，这可能是血浆Ca2+浓度变化影响甲状旁腺活动的机理。降钙素能降低细胞内Ca2+浓度，也可直接刺激甲状旁腺分泌。此外，1,25[OH2]2D3促进甲状旁腺摄取Ca2+，因而可减少甲状旁腺分泌。
除了血浆钙浓度是调节甲状旁腺素分泌的主要因素之外，血浆磷浓度的增高能促进甲状旁腺素的分泌。但是高血磷是通过降低血钙浓度而间接影响甲状腺素分泌的。近年来有一些实验提示，交感神经系统和儿茶酚胺可能参与甲状旁腺素分泌的调节，但还需要进一步证实。