球孢子菌病coccidioidomycosis

系因吸入球孢子菌而引起肺和其他器官的真菌病。病理变化显示化脓与肉芽肿相互交替变化。临床表现分原发与继发2类。原发性有肺球孢子菌病和皮肤球孢子菌病。肺球孢子菌病，多数可无症状，仅在痰检时被发现；有症状者类似感冒，重者有发热、咳嗽、胸痛、无力，X线片示肺部有2～3cm直径的结节。皮肤型者多因外伤后污染而致，局部发生结节，附近淋巴结肿大。继发性者多在原发基础上继续蔓延扩大，或进入血液循环扩散。真菌学检查可确诊。本病需用抗真菌药物治疗，局部可手术切除。

球孢子菌病

球孢子菌病是由球孢子菌引起的肺或其他器官的肉芽肿病变。原发性感染一般以肺脏为常见，偶见于皮肤，症状轻，病程短，常自愈。少数患者，由于免疫力降低或再吸入大量孢子，不但肺部症状加重，且可扩散至脑膜、骨胳和皮肤等处，预后不佳。本病主要流行于美洲，我国1958年甘芾等首次在天津报告一例原发性皮肤球孢子菌病，患者系从流行地区归国的华侨。在流行地区球孢子菌可从土壤或灰尘中分离出，人因吸入或接触带孢子的灰尘或土壤通过呼吸道或皮肤外伤引起原发性肺或皮肤感染，多数自愈，少数引起继发性或播散性病变。干燥多风季节，泥土飞扬时发病率高，雨季发病率低。动物(牛、羊、狗等)亦可被感染，但人与动物或人与人之间尚无直接传染的报告。男女老少均可发病，但男多于女，青壮年和室外工作者居多数。
球孢子菌系引起球孢子菌病的唯一病原菌，在组织内为孢子型，在室温或自然界为关节菌丝型，两者在一定条件下可以互相转化。关节孢子具有高度传染性，随灰尘扩散，主要通过呼吸道传染。
症状分原发和继发两类，两者临床表现和预后各异。原发性肺球孢子菌病 患者多数(占60%)无症状。在流行区可通过球孢子菌素皮肤试验进行普查时发现。症状轻者类似伤风，重者可伴发热、胸痛、咳嗽、无力。X线胸片示肺中、下叶有2～3cm直径大结节，愈后留下钙化点。少数病例(5～10%)发生皮肤过敏反应，表现为结节性红斑或多形性红斑、血白细胞增多、嗜酸粒细胞升高。感染后2～21天球孢子菌素皮肤试验变阳性，血沉加快，随病程好转而减慢，否则提示病情恶化。原发性皮肤球孢子菌病 在皮肤外伤基础上，由于接触带孢子的土壤、污物或尸体，在接触处产生结节，类似孢子丝菌病的初疮，近部淋巴结肿大，但无内脏病变。皮肤球孢子菌素试验、培养以及荧光抗体检查均可证实。此型比较少见。
继发性球孢子菌病 如原发病灶继续蔓延和扩大，或在患者免疫力降低情况下，一次吸入大量关节孢子，通过血循环扩散而引起。前者常局限于肺，可有肺空洞或慢性肉芽肿。后者可播散至脑和脑膜、骨胳、关节、淋巴结和皮肤等器官和组织，但不波及消化道和肌肉组织。症状重，预后差，补体结合试验、乳胶微粒凝集试验及琼脂胶双扩散试验等俱为阳性。
根据球孢子菌在组织内的生活史显示化脓与肉芽肿互相交替的变化，在不同阶段或同一部位可见不同的组织反应。关节孢子侵入组织或内孢子被释放时，组织显示急性化脓性反应，有大量中性粒细胞浸润，在脓肿内找到大小不等的圆形、厚壁、不出芽的孢子。在孢子发育和形成内孢子的过程中，组织反应又逐渐由急性化脓过渡到慢性肉芽肿，伴有淋巴细胞、上皮样细胞、大单核细胞、组织细胞、浆细胞及异物巨细胞浸润，在巨细胞内常有孢子存在。有时在含内孢子的孢子囊壁外围，有嗜伊红样物质存在，甚至产生关节菌丝（当与空气接触时）。皮肤球孢子菌病还可显示假上皮瘤样增殖。
在流行地区，任何呼吸道感染都应进行常规球孢子菌素皮肤试验，阳性表示过去或现在有球孢子菌感染。重症或播散性病例结合临床病理及霉菌和免疫学检查加以证实。痰、脓液或穿刺液直接镜检可见圆形、厚壁、20～80μm直径、含内孢子的孢子囊，成熟后囊壁破裂，放出内孢子，随后再发育成孢子囊，在特殊情况下，还可见关节菌丝及孢子囊外围的嗜伊红样物质。在葡萄糖蛋白胨琼脂，25℃或37℃培养一周后，有菌丝型菌落生长，日久呈粉状。镜检只见关节孢子组成的关节菌丝，在两个关节孢子之间有一间隔。在条件适宜时，关节孢子形成芽管再发育成菌丝。在特殊培养基上（如鸡胚胎）菌丝型菌落可转变成酵母型，即培养相变成组织相，显示含内孢子的孢子囊。因此组织切片找到这种孢子囊同样有诊断价值。球孢子菌素皮肤试验阳性表示过去和现在有球孢子菌感染。适用于早期普查，发现病人。阳性转为阴性，表示病情恶化（如症状不消退）。沉淀试验在感染3月内阳性率达90%,4月后降至10%。适用于早期诊断，可与补体结合试验联合应用。补体结合试验感染3月后开始阳性，6～8月后消失。效价不断升高，表示病情恶化。琼脂凝胶双扩散和乳胶微粒凝集试验两者联合应用比单独应用的诊断价值高，阳性率达93%。荧光抗体检查对病理标本和组织切片有诊断价值。
本病应与伤风、支气管炎、肺炎、结核、恶性肿瘤、脑瘤和脑脓肿及骨髓炎等鉴别。一般原发性肺感染不医亦可自愈。原发性皮肤感染可以切除或冰冻治疗。继发性肺空洞或慢性肉芽肿可以局部手术切除，或应用两性霉素B、益康唑等。播散性病例则以系统治疗为主，避免进入流行地区是预防本病的有效方法。

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球孢子菌病

球孢子菌病为吸入含高度感染性球孢子菌分节孢子的尘埃所致的深部真菌病，以肺部病变为主，偶可波及身体其他器官。
球孢子菌在组织和渗出液中为圆形、不发芽、直径约20～60μm的厚壁内孢囊，内含许多直径为2～3μm的圆形内孢子。内孢子被释放后，部分发育成为内孢囊，部分随病人体液排出体外。排出的内孢子在自然界生长时呈霉菌样，为分枝和分隔菌丝，成熟后即形成具有感染性的分节孢子。含有内孢子的体液标本在沙保培养基于室温生长时也呈菌丝相，并形成分节孢子。分节孢子耐寒，耐干燥，虽在土地表面为日光照射而死亡，但在12～14 cm深度的土壤中则可存活数月之久。分节孢子藉空气传播，通过呼吸道侵入人体后又发育为内孢囊。
本病主要流行于美洲南北纬40°间的某些地区。近年来由于交通便利，国际间来往频繁，因此世界各地（包括我国在内）皆有零星散发病例报告。在高度流行区70～90%的常住居民遭受感染，可发生于任何年龄，但多见于儿童，其病情较成人为轻。妇女的抵抗力较男性为强，男性病人发生播散型球孢子菌病者为女性病人的5倍。在美国，黑人、菲律宾人、印第安人的发病率较白人为高，病情亦较白人为重。
人、啮齿动物和牛、羊、狗等家畜通过含有分节孢子尘埃的吸入而受到感染。病人和受感染的动物皆为传染源；但人-人、人-动物或动物-动物间的直接传播一般不存在，因受感染的人或动物仅有内孢囊及内孢子，而无感染性分节孢子产生。只有病人或有病动物的痰、脓液、皮损渗出液等体液排出体外，其中的内孢子在自然界（土壤） 生长发育为分节孢子时才有传染性。流行发生于干热、尘埃较多的夏秋季节。农业耕种、建筑房屋和掘沟等皆为促使球孢子菌分节孢子散布的因素。
几乎所有球孢子菌感染皆系通过吸入含有分节孢子的尘埃而获得，在极其偶然情况下分节孢子也可通过皮肤擦伤或撕裂伤侵入人体。分节孢子侵入呼吸道后即沉积于支气管或肺泡并引起炎症细胞反应。在吞噬细胞内或细胞外的分节孢子逐渐长大、变圆，于48～72小时内发育成为内孢囊，后者含有内孢子。当内孢囊成熟破裂后，内孢子被释放逸出，或为吞噬细胞吞噬，或通过淋巴或血行散播至各脏器组织。急性原发性肺部病变表现为大叶性、支气管性或支气管周围性肺炎，甚至有时呈粟粒样病变；肺门淋巴结常波及，胸腔积液也非少见。约5～10%的急性原发性肺部病灶可发展为慢性空洞或结节性病变（球孢子菌球）。播散型球孢子菌病多发生于原发病变早期，但也可在肺部病变消失后才出现，或继发于慢性球孢子菌肺炎之后。
肉芽肿(急性、亚急性或慢性) 伴有不同程度的纤维化为本病的基本病理变化。组织反应以中性粒细胞为主，也有单核细胞和巨噬细胞。化脓性病变较结核病明显，干酪样坏死也较常见，钙化虽可发生，但较组织胞浆菌病为少。
球孢子菌侵入人体后，部分病人可无任何症状，部分病人于2周左右出现发热、不适、干咳、胸痛、盗汗、食欲减退等症状。阳性体征甚少，胸部X线显示支气管炎、支气管肺炎或大叶性肺炎、肺门淋巴结肿大。并发胸膜积液者较多，但脓胸少见。由于对球孢子菌的过敏反应，20%的病人可出现多形红斑或结节性红斑，前者多见于面、颈、上胸背及上肢伸侧和手背；后者多见于前胫。有时尚可伴有踝、膝等关节痛。这些过敏反应与肺炎组成典型的山谷热。早期病人血白细胞增高，但分类正常；病程后期出现淋巴细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞增多。于发病2～3周后大多数病人的急性原发性肺球孢子菌病可不经任何特殊治疗而自行消失，病人可无任何后遗症而完全恢复。少数病人的临床症状消失，但肺部病变继续存在，且可发展为慢性结节或薄壁空洞病变。结节与其他肉芽肿病变和肿瘤甚难鉴别。部分慢性肺球孢子菌病可有与肺结核相似的临床表现，临床症状可持续或反复发作，其中少数病人的肺部病变可进行性加剧，成为慢性进行性球孢子菌肺炎，甚至发展成为经血行或淋巴散播的播散型球孢子菌病，胸部X线显示肺部病变继续恶化，浸润增多。播散型球孢子菌病除由慢性肺部病变发展而来外，一般多直接由急性原发性肺球孢子菌病演变而成。播散性病变在骨胳、肝、脾、肾等脏器较为多见。肋骨、脊椎骨、颅骨及肢体长骨远端最易受到波及，伴软组织脓肿或溃疡。脑膜也常被侵犯，但脑实质很少有病变。胃肠道粘膜一般也无病变发生。心包炎、脓气胸、关节炎、附睾炎、前列腺炎等虽有报告，但均甚少见。病原体由皮肤侵入人体时，可表现为硬疳皮肤损害，并伴有局部淋巴结炎和淋巴管炎。
流行地区居民或曾在流行地区旅居过的人出现发热、咳嗽、胸痛、结节性或多形红斑、关节痛、胸部X线检查有肺炎存在时，即应考虑球孢子菌病的可能，并应进一步检查明确诊断，同时注意与肺结核、肺部其他真菌感染以及淋巴瘤等鉴别。
取痰、脓液、皮肤损害渗出液、脑脊液、胸水、组织等标本进行直接涂片检查，如发现厚壁内孢囊和内孢子则诊断即可成立。同时取前述及血液等标本行培养和动物（小白鼠）接种。如沙保培养基出现棉絮样菌落和典型分节孢子，动物脏器中找到内孢囊，皆为确诊的依据。
球孢子菌素皮下试验诊断价值不大，但原为阴性转变为阳性时应高度怀疑新感染的可能。荧光抗体试验可检出和鉴定来自培养、临床标本涂片和甲醛固定组织的病原体。补体结合试验阴性不能排除诊断，阳性结果为拟诊强有力的证据。95%脑膜炎病人的脑脊液中可测出补体结合抗体，故此反应对诊断脑膜炎有一定帮助。琼脂凝胶双向扩散试验的诊断价值与补体结合试验相同。以试管沉淀素试验或乳胶颗粒凝集试验检测沉淀素 (IgM兔疫球蛋白)可诊断早期(3周内) 感染或病情的复发或扩散，约90%病人在病程4周内测得此抗体。
应用⁶⁷镓进行肺扫描有辅助诊断价值，^99m锝骨扫描可发现早期骨胳病变，较X线检查敏感。
急性原发性球孢子菌肺炎为自限病程，大多数病人可不经任何特殊治疗而自愈；但如肺部病变广泛，伴纵隔淋巴结肿大，持续发热，补体结合抗体效价增高和血沉加快，不予以特效治疗时，则预后较差。播散型球孢子菌病未接受治疗者，病死率可达50%以上，伴发脑膜炎者几乎全部死亡。因此，两性霉素B在下列情况应尽早给予：
❶重症原发性肺炎；
❷播散型球孢子菌病；
❸晚期妊娠妇女受到感染时；
❹球孢子菌病病人并发某些疾病（如淋巴瘤等）需用肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物或放射治疗时；
❺球孢子菌病变需进行外科手术者。两性霉素B为目前治疗球孢子菌病最有效的药物，其剂量及给药方法见“深部真菌病”条目；并发脑膜炎者须加用鞘内注射给药。慢性肺部球孢子菌病感染或播散型并发关节炎者对两性霉素B的反应稍差。双氯苯咪唑对本病也有一定疗效。肺部有结节、脓肿和空洞时应考虑外科手术治疗。皮肤、骨胳和关节病变根据情况予以切除或引流。由炎症粘连引起的交通性脑积水可进行脑室-腹腔引流术。
预防疫苗正在进行动物实验，对人预防感染的效果尚难估价。如何避免吸入含有分节孢子的尘埃是预防感染本病的重要关键。病人的痰、脓液、渗出物、污染敷料等均应严格消毒，以防止污染外界环境。实验室中含有分节孢子的培养物应妥善处理，以免感染工作人员。

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球孢子菌病

球孢子菌病是吸入球孢子菌引起的肺部等器官的感染。多见于美国东南部、墨西哥、阿根廷等地区。本菌在雨季土壤中生长，干燥季节则随尘埃飞扬，吸入芽孢到达终末细支气管及肺泡，引起炎症反应、化脓、肉芽肿，病变延及胸膜、肺门和纵隔淋巴结。炎症消退发生肺纤维化或遗留空洞和小结节。部分病人感染后血行播散至全身，淋巴结、脾、肝、肾、脑膜、皮肤、肾上腺、心包膜等。对球孢子菌过敏者，可引起结节性红斑，常局限于下肢皮肤，为无菌性局部小结节状肉芽肿反应，亦可发生过敏性胸膜炎。
临床表现可分为：
❶局限型：病情自限，约半数无症状；或经1～3周潜伏期有流感样发作，寒战、发热、疲乏、头痛、关节肿痛，伴有干咳，少见咯血、胸痛，可出现结节性红斑及胸腔积液。肺部X线表现可见小结节状、片状浸润或有薄壁空洞形成，肺门或纵隔淋巴结肿大，胸腔积液等。
❷播散型：少见，有多器官损害；病情发展快，出现全身中毒症状；侵犯中枢神经者可并发脑水肿，病情严重；本型预后不良。
在流行地区诊断不难。早期须与流行性感冒鉴别，肺部病变须与细菌或其他真菌性肺炎、肺结核、肺囊肿、慢性肺脓肿等鉴别。本病常有血嗜酸粒细胞增多，尤以有结节性红斑时明显。痰及分泌物涂片滴上20%氢氧化钾液，加盖玻片镜检，见小球体及芽胞；组织活检标本沙氏琼脂培养基35℃以下甚易生长，4～8天出现白色棉花状菌落，可见菌丝体生长。小白鼠接种引致多发性坏死性病变。皮肤试验及补体结合试验阳性反应。
对局限型及播散型呼吸系统感染，二性霉素B静脉滴注及雾化吸入或气管滴入有效。个别病人具有耐药性。合并中枢神经感染，加用二性霉素B鞘内注射治疗。空洞性肺部病灶伴反复咯血或继发感染者，采取手术切除，并于术前后用二性霉素B治疗。

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球孢子菌病

球孢子菌病又名山谷热或沙漠热是由粗球孢子菌引起的一种全身性感染。1892年Posadas在阿根廷首先报告本病。1894年Rixford误认本病由类似球虫的一种原虫所引起。直到1900年Ophuls才证明本病的病原体不是原虫，而是一种真菌。
本病潜伏期7～28天。主要临床表现为：寒战、发热、夜间盗汗、咳嗽及胸痛，尤以胸痛最严重，常误诊为心绞痛、肋骨骨折或胆石症。吸入少量孢子或毒力较低的孢子仅有低热或无明显症状。原发性球孢子菌病的临床症状表现为轻度流感或明显的肺炎。约10%的病例在发病第2～3天在躯干及四肢出现中毒性红斑，几天后消失。急性期持续2～3周。发病几天至3周后，约5%的病人发生结节性红斑或多形性红斑。前者多发生在小腿前侧和膝关节附近，后者多出现在上肢伸侧和手掌的边缘，伴有剧烈关节痛。这些迟发性过敏反应多发生于女性患者，预后良好。少数免疫功能缺陷病人可发生弥散性病变，全身各器官均可受侵袭，最常受侵袭的是脑膜；其次是骨胳和关节。如果发生脑膜炎，如不治疗几乎全部死亡。多数病人能恢复并产生持久的免疫力。
在流行区或已查明使用过生物战剂的地区，凡有发热、胸痛、关节痛、结节性红斑或伴有肺炎症状的病人应怀疑为本病。在非流行区仅根据临床症状很难诊断。用痰作直接涂片镜检，如发现典型成熟小球体中含很多内孢子，可作初步诊断，但小球体常变形，不易鉴别。进一步检查可取病人痰及脓作培养或接种小鼠，连续观察3周。如发现关节孢子和小球体可作确诊。涂片发现疑似小球体，加盖片蜡封，37℃下过夜，如为小球体，内孢子即发育成菌丝。污染标本作培养，一般用pH5.5，沙氏琼脂培养基(Sabouraud's agar)，最好加广谱抗生素抑制杂菌生长。室温培养3～4天后可见灰色膜样菌落，又数日可见白色菌丝。
血清学试验不但有诊断价值而且对预后也有意义。约有10%的病人在发病的第一周补体结合试验即出现阳性，而且滴度与病情平行。滴度大于1∶16或1∶32预示向肺外扩散。滴度下降预示病情好转。免疫扩散试验及对流免疫电泳对于污染或抗补体的血清仍然有用。肺空洞病人有时补体结合试验阴性，但免疫扩散试验可能阳性。
胸部X线检查可见原发病变呈大叶肺炎，支气管肺炎或支气管周围炎。肺门淋巴结常肿大。肋膜腔常有积液，但渗出液中不易找到病原体。少数原发性肺球孢子菌病有残留的慢性空洞、结节或脓肿。
急性肺部感染病人80%有嗜酸性白细胞增多，末梢血中嗜酸性白细胞可达3～26%。本病原发性肺部感染多数预后良好。采用卧床休息和对症疗法即能恢复，但恢复正常活动应在血沉正常以后。对严重病例及扩散性病例可用两性霉素B治疗。两性霉素治疗无效时，可改用咪唑类药物如：Miconazole等，咪唑类药物毒性小，可口服。伍用两性霉素B和咪唑类药物治疗效果更好。应用转移因子治疗对部分病例也有一定效果。