排斥反应

排斥反应是宿主对外来“非己”组织的特异性移植免疫反应的总称。同种或异种器官移植术后必然会发生排斥反应，导致移植物功能的丧失、毁损和脱落。排斥反应完全不同于无生命物进入体内所引起的非特异性炎性的异物反应。临床上，一般将排斥反应分为三类： 超急性、急性和慢性。这种分类不单纯是时间上的概念，它包含着不同的发生机理、临床和组织学的差异和特点。
超急性排斥反应 可以在移植术24小时以内，甚至在手术中吻合血管完毕、血流恢复后的几分钟，几小时内发生。因此，有“手术台上排斥反应”或强烈立即排斥之称。超急性排斥反应出现在：
❶供、受者ABO血型不合。
❷受者血清内有细胞毒抗体存在，如在多次妊娠；或再次移植，而移植物取自与上次移植相同的供体。
❸异种移植。这是由于移植物的抗原和受者的血液循环中抗体之间发生对抗所致。由于这种抗体早已存在受体内，所以，超急性排斥在移植术后迅速发生，因此，超急性排斥是一种体液性免疫反应。以肾移植为例，超急性排斥的发生过程是：预先存在的抗体随血流进入移植肾的毛细血管内，和血管内皮细胞的细胞膜上的抗原相结合，形成抗原抗体复合物，激活补体，产生中性粒细胞趋化因子，吸引大量中性粒细胞聚积。通过这些中性粒细胞的破坏，释放出各种蛋白水解酶，破坏了血管内皮细胞，后者终于脱落，血管壁基底膜裸露，大量血小板在该处凝集，激活凝血系统，以致血管内发生广泛的血小板性血栓和纤维性蛋白性血栓，血管阻塞、梗死（图）。因此，超急性排斥的组织学的主要病变是肾毛细血管的微血栓栓塞。切面上可见严重的弥漫性出血。临床上，移植肾功能迅速衰竭，立即中止排尿，出现无尿。超急性排斥一旦确诊，需立即切除移植肾。

同种移植肾超急性排斥反应示意图

1.预先存在的抗体进入供肾2.抗体进入供肾皮质毛细
血管3.激活了补体系统，吸引了多核白细胞，并将内皮细胞破坏4.血小板吸附在裸露区，凝血系统被激
活，血管闭塞

急性排斥 发生在移植器官功能恢复后，往往在移植术后几日、或1～2周后首次发作，然后在术后半年以内至一年内多次重复间隔出现。主要症状是突然发生的寒战、高烧，因移植物肿大所致的局部胀痛，受体一般情况突然变差，一度恢复的移植器官功能减退，如肾移植出现排尿骤停，血肌酐、尿素氮增加和血压升高； 肝移植胆汁分泌突然减少，黄疸明显上升，血胆红质、黄疸指数、碱性磷酸酶、转氨酶都上升；心移植出现呼吸短促，有时可闻奔马律、心律不齐和血压下降等。组织学的主要改变是弥漫性间质性水肿和广泛的圆细胞浸润。圆细胞浸润开始主要是小淋巴细胞，以后也包括巨噬细胞、大单核细胞、浆细胞和粒细胞等。移植物的小动脉和毛细血管内有纤维蛋白和血小板沉淀引起的梗死。肾移植出现肾小管坏死。肝移植可以发生肝小叶中心淤胆和坏死。
急性排斥反应主要起作用的是细胞免疫或叫细胞介导免疫，即是移植器官细胞的HLA抗原和受者的致敏淋巴细胞之间发生特异性免疫对抗所致。这种急性排斥反应历经四个连续性阶段：
❶识别：同种移植术后移植器官的细胞，由于其所带有的HLA抗原的不同，为受者的免疫活性T细胞所识别为“非己”之物（异体组织）;
❷活化：受体的淋巴细胞因而受到活化而进入致敏状态，成为嗜派洛宁淋巴细胞（母细胞样细胞）;
❸增殖，致敏淋巴细胞大量增殖；
❹攻击：大量增殖的致敏淋巴细胞对移植器官进行破坏，即为急性排斥反应。排斥反应引起明显的临床症状时，叫做排斥危象。由于每一阶段的形成都需要一定的时间，因此，首次急性排斥反应所致的排斥危象最旱在移植术后几日(约4～14日)内发生。
识别，以肾移植为例是通过几个途径来实现的：
❶受者血液中的淋巴细胞由肾动脉进入移植肾内，和肾内血管内皮细胞膜的HLA抗原相接触。
❷移植肾内的供者残留白细胞或叫过客白细胞。由肾静脉流到受体内淋巴结。
❸移植肾细胞不断释放出抗原，经肾静脉进入受者体内和淋巴结、脾内和消化道内淋巴丛相接触。
并不是所有淋巴细胞在急性排斥反应中起着同样作用。淋巴细胞根据其功能可以分为T淋巴细胞和B淋巴细胞二种基本类型。T细胞占流动(血、淋巴)循环内淋巴细胞中的大多数，存活期较长（数月甚至数年），它接触到移植抗原可以致敏变成嗜派洛宁淋巴母细胞。它在细胞免疫中起主要作用。根据功能又可分成若干亚群，如
❶细胞毒T细胞，能直接杀死靶细胞和位于移植物细胞表面的抗原起免疫反应。
❷辅助T细胞在B细胞产生抗体和协助细胞毒T细胞进入成熟期时起着辅助作用，也能增强细胞免疫排斥。
❸抑制T细胞则能抑制细胞和体液免疫反应。
B细胞常定居在脾、淋巴结和骨髓内，在特异性抗原刺激下能变成浆细胞。浆细胞每秒钟能合成和分泌2000个相同的抗体分子，因此，能在体液免疫中起主要作用。B细胞存活期甚短，成熟后仅能存活几天，如进入血流后，一般不再重新循环。
此外，在细胞免疫排斥中起作用的还有自成系统的杀伤细胞或叫K细胞和吞噬细胞。后者包括单核细胞和巨噬细胞。
现在认为，体液免疫也参与急性排斥反应。其具体机理尚未清楚。
迄今，还没有一个单一的确诊急性排斥反应的指标，临床上依靠综合性的措施：包括上文所述的临床症状、生化改变外还有免疫学方法和其他辅助性检查等。常用的免疫学诊断方法有：白细胞游走抑制试验、淋巴细胞转化试验、玫瑰花结试验等。常用的其他特殊检查有X线移植物动脉造影术，核素功能扫描，血流功能测定，超声波检查以及穿刺活检等。
慢性排斥 发生在移植术后几个月以后，但也有早在几周内发生者，主要症状是进行性的移植器官功能的缓慢减退，以致丧失。如肾移植病人出现蛋白尿、水肿、高血压，终至慢性肾功能衰竭； 心移植病人由于心肌缺血，发生心肌梗塞、突发性纤颤或继发性阿斯综合征。
慢性排斥的组织学主要病变是：
❶移植器官小动脉，至中等动脉的弥散性纤维性内膜炎、内膜增厚以致进行性的管腔狭窄和完全阻塞；
❷非常致密和广泛的进行性间质纤维化。虽然慢性排斥可能是细胞免疫和体液免疫共同作用的后果，但上述二种病变都导致移植器官慢性进行性缺血损害以至完全梗死。血管腔内含有大量免疫球蛋白和补体的沉积是造成梗阻的明显因素，提示慢性排斥主要是体液免疫反应，是由于较小量的循环抗体长期抗击移植器官的结果。在肾移植还可出现排斥性肾小球炎，有上皮细胞肥大、空泡样变，伴有足细胞和脚突的局限性触合；心移植时主要是进行性冠状动脉狭窄，系由高脂血症所致的血管内膜类脂浸润和排斥损害所致的内膜增厚所引起的。
诊断除临床和生化检验外，尚可进行移植器管的血管造影和活检，慢性排斥无特殊治疗。对大剂量类固醇和其他免疫抑制剂无多大效应。