抗精子发生药

男性生育的基本条件是精子。因此，男性节育的理想途径是寻找某些药物以阻止精子的生成，这便是抗精子发生药。由于这些药物要直接作用于睾丸生精上皮，应该具有毒性小，易控制使用，起效时间短，维持效果恒定，可恢复性和不引起染色体畸形变等优点，条件比较严格，因而至今尚未发现理想而可供临床广泛应用的药物。从目前研究情况看，已发现的抗精子发生药有好几类，其中例如双二氯乙酰二胺类、硝基呋喃类、烷化剂等。初步证实毒性较大，很难推广使用；二硝基吡咯类毒性较小，有进一步研究的价值。比较突出的是近年来我国发现的棉酚，具有效果显著，副作用小的特点，很有发展前途。分述如下：
双二氯乙酰二胺类 如Win 18446,Win 13099等杀原虫药物，动物实验对鼠、犬、猴等有抗生育作用，能损伤精子、精子细胞和精母细胞，而不影响支持细胞及间质细胞，临床试用每日服药0.5至2g,30～50天精子数量开始减少，活动率降低， 畸形率增加， 连续服用70～80日后，精液中已可无精子，而性功能不受影响。服用期间如果饮酒，可发生颜面潮红、恶心、呕吐、头晕、心动过速等严重中毒症状。由于该药服药量大，起效较迟，故临床尚不能推广使用。
二硝基吡咯类 其中以1-(N,N-二乙基氨甲酰甲基)-2,4-二硝基吡咯(ORF-1616)效力最佳，动物实验对大鼠一次给药口服500mg/kg，可在21天内抑制生育，同等剂量每4周重复一次可维持抗生育作用，停药后50天生育力又可恢复，对猴口服9mg/kg连服一个月有同样效果，对身体器官和睾丸的内分泌功能并无损伤，目前仅进行小范围临床试用。
硝基呋喃类 如呋喃坦丁，呋喃唑酮等。对大鼠饲以0.1%呋喃妥因2周，抑制睾丸生精上皮的有丝分裂，亦可作用于精子，抗生育起效快，但对人体毒性太大还不适于临床应用。
烷化剂 包括氮芥、磺酸脂类、氯丙啶类等，抑制细胞分裂，作用于精原细胞，起效迟，对人体毒害大，具有致癌及抑制骨髓作用，尚不能用于临床。
棉酚 是由棉籽中分离提出的一种黄色酚类物质，我国科学工作者通过民间调查发现产棉区食用棉籽饼或粗制棉籽油引起男性不育，1957年刘宝善提出食用棉油节育的建议，在我国产棉区发现的因食用粗制棉籽油引起的烧热病也证实同时有男性不育，山东调查产棉区男子不育者精液中，无精子占80.5%，严重者睾丸体积变小，质地柔软，睾丸活检发现曲细精管明显萎缩变窄，各级生精细胞消失，只余一层支持细胞、而间质细胞无改变，但不影响健康和劳动，提示了睾丸生精上皮对粗制棉籽油的易感性，又对连续服用粗制棉籽油三个月以上男子所生育的子女检查无任何生长发育畸形，初步说明服用棉籽油后对第二代健康无影响，从而对棉籽作男性口服避孕药提供了研究根据。嗣后，进一步从棉籽中提取棉酚进行大量的动物实验及临床试用，成功地将棉酚作为男子口服避孕药问世，引起了国际上的重视。
实验证实，雄性大鼠服棉酚每日15～40mg/kg，连服4周失去生育能力，曲细精管中精子细胞先受损害（电镜观察精子细胞顶体及核帽区膨胀碎裂），依次精母细胞也脱落死亡，生精上皮层次变薄，曲细精管萎细，而睾丸间质细胞并未影响，黄体生成素(LH)及其释放激素(LHRH)的分泌皆无异常，性行为无改变，以上变化在停药3～5周后逐渐恢复，以后照常可生育，家兔与猴的实验大致类似。动物服用棉酚后，在体内广泛分布，以肝内含量最多，脾、肺、血液、肾、心、睾丸组织内含量次之，但由于睾丸对棉酚的敏感性高而致伤性大，所以对睾丸的影响较突出。体内棉酚大部分经粪便排出，少量由尿中排出。
棉酚的毒性： 为达节育目的所使用的最小剂量，大鼠每日7.5～30mg/kg，连服数月，与服药剂量相平行，动物出现轻微毒性反应，即在服药初期出现食欲减退、呕吐、腹胀、稀便、体重稍减、萎靡等，一般在继续服药2～3周后恢复，血象、骨髓、肝细胞微细结构及各脏器形态皆无明显变化。
棉酚类别：在分离棉籽的10多种成分中，棉酚是抗生育的有效成份，并从棉酚衍生物中筛出效果较好，毒性较低的醋酸与甲酸棉酚供应临床试用，醋酸棉酚分子式为C₃₂H₃₄O₁₆，分子量为518.59，为黄色棒状结晶，味酸，遇光、热易变质。甲酸棉酚，分子式为C31H32O10，分子量为564.57。为黄色片状结晶，味酸，遇光、热易变质。两者抗生育作用及药理皆相一致，而甲酸棉酚的毒性尤低。小白鼠的半数致死量测定：醋酸棉酚平均值为2170mg/kg；甲酸棉酚平均值为4623mg/kg，较前者大2.13倍。

醋酸棉酚结构式

甲酸棉酚结构式

服药方法：以服药总剂量计算，起效剂量需在1000～2000mg，多数在1200～1500mg之间，起效量服法，一般连续服药法，即每日20～30mg，连服60～80天，如有漏服应立即补服一次。也有采用间隔服药方法，如间周服药：每日40mg服5～6周等，甲酸棉酚起效日期较棉酚迟6～7天，起效总剂量也相应加多。起效后须长期服用维持剂量，每月服总剂量150～220mg者95～100%；服用120～150mg者，90～95%可维持节育效果。一般采用间隔服药法，如每周2次或5日1次等，每次服15～40mg。服药一定时间后，首先精液中精子活率下降，畸形精子增多，然后精子数量逐步减少直至完全无精子。精液中可见到脱落的单核、双核、多核精子细胞和精母细胞。
采取21名服用棉酚已达抗生育效果的精液，与16名正常男性的精液标本对照，分别测量精子头部脱氧核糖核酸含量，服棉酚者平均值为2.6266ng，正常生育期男子平均值为3.0547ng。统计学处理P值<0.001有明显差异，在原发不育症中有测试其精子的脱氧核糖核酸的报告也同样降低，另外，也已证实细线前期初级精母细胞掺入氚胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)的百分率下降，而精原细胞不受影响，因此棉酚抗生育的作用环节主要是干扰了初级精母细胞的代谢，从而引起精子细胞的脱氧核糖核酸含量降低，这和临床上服棉酚的起效时间及停药后恢复时间也都是符合一致的。停药后精子数量及形态逐渐恢复，一般在3个月后恢复正常水平，极少数服药者恢复极为迟延，检查对照服药前后精浆中前列腺素无明显变化。
服药的副作用： 在服药初期有短期轻度乏力感约占12.9%，不需处理能自然恢复，消化道反应有食欲增加占3.0%。食欲减退占2.4%。胃部不适占2.0%。恶心占1.0%。性欲轻度减退占6.0%。服甲酸棉酚者以上副作用均较轻微，共约占11.5%，性欲轻微减退一般皆未影响性功能，亦不影响继续服药。检查服药者血浆睾丸酮类似物含量皆在正常范围。与服药前及对照组比较无明显差别，此外，个别服药者有谷丙转氨酶暂时升高，心电图有轻度非器质性改变，服药者血化学及免疫学检查皆在正常范围。
服药者中少数发生低血钾肌无力者约占0.88%，集中见于江南少数城市服棉酚维持量的节育者，个别在停药后发生，肌无力多属于中等度，患者血清钾浓度普遍下降，部分人尿中排钾量增多，呈肾性失钾现象，而各项肾功能检查及肾上腺皮质醇，皮质功能，甲状腺吸碘试验，及血中各种离子如：钠、钙、磷、镁等检查皆正常。患者停药补钾，少数继续服药皆逐渐恢复，对此曾引起了不同的意见，目前正在进行深入观察研究。
曾对16名服药者及12名健康男子对照作白细胞染色体的观察，比较两组白细胞染色体畸变值及异常细胞数值无明显差异。另外观察长期服棉酚者停药后生育的婴儿13名发育营养均正常。此外对于输精管结扎后并发附睾郁积反复不愈者服用棉酚治疗也有一定的效果。棉酚的药源丰富，生产成本低廉，节育剂量比较安全可靠，但是服药方法比较烦琐，个别人还会引起低血钾现象，停药后生精功能恢复尚不衡定，故有待进一步研究改进。