抗生素肾损害

抗生素所致肾损害与抗生素对肾的毒性； 患者的肾功能状态； 感染性疾病对肾功能的影响； 肾血流变化； 电解质紊乱及有无并用其它对肾有毒性的药物因素有关。了解引起肾损害的各种抗生素，肾损害的发生机理及表现，有助于正确使用抗生素，并在治疗中避免肾损害的发生。
引起肾损害的抗生素种类：
❶具有一定肾脏毒性的抗生素： 二性霉素乙、新霉素、先锋霉素Ⅱ。
❷容易引起肾脏损害的抗生素： 庆大霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素、链霉素、妥布霉素、多粘菌素、粘菌素、万古霉素。
❸可引起肾脏损害的抗生素： 青霉素G、新青霉素Ⅰ、新青霉素Ⅱ、新青霉素Ⅲ、氨苄青霉素、羧苄青霉素、四环素、去甲金霉素、金霉素、土霉素、先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅳ、先锋霉素Ⅴ、先锋霉素Ⅵ、对氨水杨酸、利福平。
抗生素引起肾损害的发生机理及表现如图所示。

各种抗生素引起肾损害的部位和机理

抗生素引起的肾损害临床上有以下类型：
(1) 肾小管损害： 氨基醣甙类、先锋霉素类、多粘菌素和万古霉素都可直接造成近端肾小管损害和坏死。在氨基醣甙类中以新霉素毒性最强，其次为卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素、庆大霉素及妥布霉素，链霉素最轻。毒性与剂量有关。损害程度不重时可只表现为尿沉渣及肾小管功能异常，尿中出现蛋白、管型、白细胞及肾小管上皮细胞。肾组织在光镜下显示肾小管混浊肿胀、上皮破坏及局部炎症细胞浸润，电镜下可见近端小管上皮出现空泡及溶酶体改变。在出现肾损害的早期如及时停药，病变仍可逆转，持续用药则将导致急性肾小管坏死。病人如有酸中毒可加重链霉素及庆大霉素对肾小管的损害。原有肾脏疾病者显然更易发生肾损害。先锋霉素类中以先锋Ⅱ对肾脏的毒性最强，大剂量治疗即使在肾功能正常的患者也可引起损害。先锋Ⅰ与庆大霉素或粘菌素同用可以增加毒性，如同时应用强力利尿剂或麻醉剂甲氧氟烷(methoxyflurane)也会增加对肾脏的毒性。应用过期四环素常发生可逆性的Fanconi综合征 (参见“Fanconi综合征”条)。病人可发生严重的酸中毒、肾小管的损伤与四环素的降解产物的作用有关。如过期四环素暴露于酸、湿和热的条件下则更易产生肾损害。二性霉素乙通常引起远端肾小管的损害，表现为典型的肾小管酸中毒和肾性尿崩症。病理改变主要是肾小管上皮细胞的坏死及退行性变。在肾小管及间质中有钙的沉积，小管基膜增厚，在出现肾小管酸中毒的同时，约1/4的病人出现低钾血症。
去甲金霉素(Demethyl chlortetracycline)对肾脏损害的作用部位在集合管，可导致抗加压素的肾原性尿崩症。此药抑制环-磷腺苷的生成，影响加压素，促进水分重吸收的作用，从而引起利尿，出现多尿、烦渴及低比重尿。
大剂量青霉素G、羧苄青霉素及羧噻吩青霉素(Ticar-cillin)常可影响肾小管的排钾作用。这并非药物的直接损害，而是由于青霉素分子在远端肾小管离解成为不能被重吸收的阴离子，使肾小管内外电位差扩大，导致钾和氢离子从尿中丢失，因而引起低钾性碱中毒，即使应用常规剂量的羧苄青霉素及羧噻吩青霉素也有许多病人在数日内即出现低钾血症，甚至可导致严重心律紊乱。(2) 间质性肾炎： 半合成青霉素特别是新青霉素Ⅰ偶而可引起间质性肾炎，其性质目前认为是一种变态反应。症状发生于用药后一至数周。在出现肾损害之前或同时有发热、嗜酸粒细胞增加及皮疹，尿检有蛋白、白细胞、管型及血尿、肾脏浓缩功能减退。若继续发展可出现氮质血症，甚至死亡。停止用药后多数病人可以恢复。病理检查显示肾小管损害，间质有水肿及淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞浸润。在新青霉素Ⅰ引起的急性间质性肾炎病人血清中曾证实含有对抗苯甲基青霉酸基抗原的特异性IgG和IgM，并发现肾小管和小球基膜上有二甲基苯甲基青霉酸半抗原和IgG沉积。也有报告认为氨苄青霉素、新青霉素Ⅲ、新青霉素Ⅱ、羧苄青霉素都偶而可引起间质性肾炎。先锋霉素Ⅰ可以使新青霉素Ⅰ和新青霉素Ⅱ所引起的间质性肾炎复燃。利福平也可引起急性间质性肾炎。
(3) 过敏性肾小球炎： 青霉素、二性霉素乙及异菸肼所致血管炎均可偶尔产生肾小球炎。病人除有明显乏力、软弱及发热外，并有血尿、蛋白尿、红细胞管型及高血压。有些病人还有内脏紫癜综合征。病理检查可显示急性局灶性肾炎、结节性多动脉炎或过敏性脉管炎的特点。
(4) 肾前性氮质血症： 四环素对肾功能的影响主要是由于其肾前性的抗同化作用，在蛋白质的合成中阻碍氨基酸的利用。肾脏对氮质代谢产物的排泄负荷因而加重，导致氮质血症。四环素的抗同化作用虽属可逆，但在肾功能受损的患者可加重尿毒症。氮质血症往往在应用四环素之后间隔一段时间才出现，因此其因果关系易被忽视。
(5) 降低肾血流灌注量： 二性霉素乙注射可在80%的患者引起肾血管强烈收缩，致肾血流量及肾小球滤过率下降，出现进行性的氮质血症，同时有肾小管的损害。毒性作用与剂量相关，总剂量超过5g时均可发生肾损害。脱水及老年病人更易发生。大剂量治疗可带来永久性损害。青霉素族、先锋霉素族及其他抗生素引起的过敏性休克使肾血流灌注量不足也可带来少尿及氮质血症，如不及时纠正将引起急性肾小管坏死。
为了避免在抗生素治疗中发生肾损害，应注意下列几点：
❶正确地选择抗生素。掌握适应证。在治疗剂量下常有肾毒性的药物如二性霉素乙，应该只在有危及生命的霉菌感染，而又无其他药物可替代时才使用。新霉素目前已不再用于注射而仅用于口服。
❷用抗生素前要常规地对肾功能进行估价。在有肾功能障碍时尽量不用可能造成肾损害的药物（不包括过敏反应引起者），必须应用时应根据肾功能减退的程度延长给药的间隔时间或减少剂量。如有条件测定血中的抗生素浓度，可根据药物浓度来安排用药剂量。
❸用抗生素时应根据药物及肾脏情况注意监护其对肾脏的毒性。使用对肾脏有毒性药物或患者原有肾脏疾病时，应定期尿检及作血清肌酐测定，以期及早发现肾损害。尿内溶菌酶及β2微球蛋白测定对早期发现肾小管损害是一项有用的指标。
❹一旦出现肾损害应及时停药，改用其他抗生素，同时纠正脱水及酸碱失衡。必要时可采用适当的对症治疗 （包括透析疗法）。如属过敏反应可酌情应用肾上腺皮质激素。