抗早孕

凡使已着床的胚泡，从子宫腔排出者，称为抗早孕。长期以来，国内外均致力于抗早孕的研究，期待能找到一种有效药物，以替代人工流产手术。该药需具有能发动强烈宫缩，将胚胎与蜕膜排出子宫外； 或者具有杀伤胚胎、胎盘与蜕膜，然后激发宫缩将其排出的作用。前列腺素、天花粉与芫花萜等药物具有上述作用，因此在抗早孕方面有一定疗效。
发动宫缩 自1969年发现前列腺素(PG)有抗生育作用以来，国内外皆用于抗早孕。已知PG中主要是PGE及PGF对生殖系统各个环节均有广泛作用，可影响正常妊娠生理与刺激子宫收缩。虽然它在动物，包括灵长类均证实有溶黄体作用，但在人类无此作用。PG通过对子宫平滑肌的受体产生效应。1971年Karim首先应用PGE2及PGF2α抗早孕，取得一定效果。但天然PGE₂及PGF₂α在体内代谢极快，需反复给药，因此胃肠道和子宫收缩痛等副反应也较大。肌注会引起局部疼痛。因此近年来探索对子宫选择性强、使用方法简便、高效、副作用小的人工合成PG类似物。如国外应用15-甲基PGF₂α甲酯阴道栓剂，在孕49日以内者，疗效可达92～98%;49日以上者失败率显著增加。可能由于底蜕膜部的绒毛发育较完善，单凭强烈宫缩排出完整胎盘尚有一定困难。16,16-二甲基PGE2作用较强，阴道给药，效果好，有效率可达90%以上，副作用小。但化学性质不稳定，不能长期保存。15-甲基PGF2α子宫收缩作用比PGF2α强20～100倍，作用时间长3倍，无局部刺激作用，可肌内注射，胃肠道副作用较大。国内自1975年开始应用dl-15-甲基PGF_2α阴道栓剂抗早孕。每21/2小时阴道用药2mg，共四次，有效率约在50～64%。为了提高效果，采用合并用药，方法有二：
❶光学活性18-甲基三烯炔诺酮每日口服9mg，连服4日，停药48小时后，阴道内放置dl-15-甲基PGF₂α栓剂，每21/2小时2mg，共四次，再21/2小时后肌注2mg。有效率可达95%以上，平均引～流产时间约为12小时。
❷丙酸睾丸酮每日肌注100mg，连用3日，总量300mg。次日，阴道内放置dl-15-甲基PGF2α 3～4mg海绵剂一块，4小时后重复一次，再4小时后肌注2mg，有效率达95%以上。约70%在给药24小时内流产。以上两种抗早孕方法效果好，惟肌肉注射dl-15-甲基PGF₂α后，胃肠道反应较明显。选用丙酸睾丸酮或18-甲基三烯炔诺酮与PG合并应用，是利用它们抗雌孕激素的作用，使子宫内膜发生退行性变而增强抗早孕作用。1976年以来，国外又合成了16,16-双甲基-反式-Δ²-PGE₁甲酯(ONO-802)，每隔3小时阴道塞栓剂1mg，共用5次，流产有效率在70～100%。胃肠道副作用小。还合成了16-苯氧ω17、18、19、20-失四碳PGE₂甲基磺酰胺(Sulprostone)，引产效果较PGE2约高10～20倍，供肌肉注射，现正在试用中，胃肠道副作用较轻。
杀伤滋养层细胞
❶中草药天花粉蛋白能专一地损毁滋养层细胞，特别是外层的合体滋养层细胞。从猕猴实验中，发现肌内注射十余小时后，绒毛合体滋养层细胞的细胞质发生退行性变。注射天花粉蛋白后数小时孕妇血中hCG下降，24小时后即达到低水平，胎盘绒毛在形态及功能上皆有严重损伤。天花粉蛋白中期妊娠引产有效率达98%，肌注或宫腔内（羊膜腔外）注射天花粉蛋白提取物5mg抗早孕有效率则为85%，且还有恶露持续时间较长现象，因滋养层细胞虽变性坏死，但宫缩不强，不能完全排出残留蜕膜。现于宫腔注射天花粉蛋白之前1日及注射后1小时各加用利血平0.5～1mg及丙酸睾丸酮100mg肌注；或注射天花粉蛋白后48小时，加用15甲基PGF₂α阴道栓剂2mg每21/2小时一次，共4次，继之肌注2mg。有效率提高达93～95%，但引～流产时间较长，约41/2日。宫腔注射天花粉蛋白的副反应有所降低。
❷抗代谢药物（如抗癌药）虽有杀伤胚胎与滋养层细胞的作用，但对母体其他代谢旺盛细胞亦有杀伤作用，故不能用于抗早孕。
杀伤蜕膜 蜕膜组织中有大量PG及合成PG的酶。子宫腔内或羊膜腔外注射中药芫花萜80μg可引起蜕膜细胞变性坏死，使内源性前列腺素合成增加，引起宫缩，导致流产，有效率达70%左右。注射芫花萜之前加用丙酸睾丸酮，每日100mg，连用4日；或加用18-甲基三烯炔诺酮每日9mg，连用4日，抗早孕有效率可提高达90%左右，引～流产时间24小时左右。
PG、天花粉蛋白、芫花萜等各种抗早孕方法的共同缺点是在胚胎与绒毛团排出后，阴道持续出血时间较长，关键在于蜕膜排出不全。因蜕膜在受精卵着床后不断增长，孕第17日可达1cm厚，蜕膜体积大于胚泡，常不易排出或部分残留，以致阴道流血时间延长。
抑制性激素 实验研究下列药物有抗早孕作用：
❶肾上腺激素能的抑制剂。胺基导眠能可降低血浆孕酮与尿中雌二醇浓度，用于动物可引起流产。临床应用尚在试用阶段。
❷黄体生成素释放激素(LH-H)及其类似物。动物实验中发现应用大剂量时，能抑制生殖系统的功能，甚至具有抗生育作用；而且LH-RH生物活性越强，其抗生育作用也越高。在大白鼠用大剂量LH-RH类似物，有明显的抗早孕作用。可能由于阻断孕酮作用的结果。究竟是直接作用于卵巢干扰甾体激素的合成，还是通过垂体影响卵巢或子宫，尚需在更多种动物身上加以研究证明。