慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病（慢粒）是粒细胞系的白血病性恶性增生性疾病，白血病细胞尚保持分化能力，故骨髓和血液中各期粒细胞都明显增多，尤以中幼粒、晚幼粒、杆状核和分叶核粒细胞为著。广义上本病也包括嗜酸和嗜碱粒细胞白血病，但此二者甚少见，因此一般所谓慢粒仅指以中性粒细胞增生为主者。本病发生率根据国内统计资料约占所有白血病的20%，占慢性白血病90%以上，为慢性白血病中最常见者。亚洲其他国家(如日本、印度等)慢性白血病中也以慢粒占多数，和中国相似；但西方国家却以慢性淋巴细胞白血病多于慢粒。本病可发生于各年龄，以20～40岁者最多，而婴儿和儿童较少见。近年在60岁以上老年人也有增多趋势。男性略高于女性。
临床表现 早期无症状，多因其他原因检查血象而被发现。出现的症状可分为细胞增生旺盛，代谢亢进的征象；白细胞显著增多，组织受浸润的征象； 正常造血组织受影响的征象三类。乏力、消瘦、低热、盗汗等症状，在细胞增生经药物控制后，可消失。早期病例脾脏可不被摸及；但一般病人就诊时脾脏常已有各种程度肿大，甚至低达盆腔。患者觉左上腹不适，有饱胀和牵引感。脾梗塞可致左上腹痛。脾周围炎时腹痛和呼吸有关，并可出现摩擦音。偶有因脾破裂急诊而始发现为本病者。上消化道出血也是慢粒的较常见症状，可能与浸润有关。眼底检查在白细胞显著增高时可见到静脉明显充盈和扩张，甚至可有眼底出血、视神经乳头水肿和白色浸润斑点。胸骨压痛为一常见体征。肝脏常轻度肿大。淋巴结肿大较少见。皮肤浸润少见。阴茎异常勃起极少见。
实验室检查 血液中白细胞数增高，红细胞和血小板数在早期可增高或正常，后期减少。当慢粒初次就诊时白细胞数往往已在5万～10万/μl或更高。白细胞分类中，粒细胞系百分数高于正常，可见到各期粒细胞，以中幼粒及以下的各期中性粒细胞占大多数，原粒和早幼粒细胞一般不超过10%，早期时可不出现。嗜碱粒细胞增多为慢粒特征之一，分类时可高达10%以上。嗜酸粒细胞和单核细胞也可增多。血片中还可见到幼红细胞，偶见巨核细胞碎片。红细胞数和血红蛋白值早期可能高于正常，以致有时和真性红细胞增多症相似，如同时血小板也增多，尤易混淆。后期可出现贫血。在造血因子不缺乏的情况下，贫血属正常细胞正常色素型。血小板增多见于1/3～1/2初诊病例，可高达100万/μl以上。此类病例可有血栓形成或出血，与特发性血小板增多症及慢性巨核细胞白血病相似而需加以区别。血小板数在后期时减少。
骨髓示造血组织极度增生。骨髓活检切片可见骨髓组织几乎全为血细胞所占，而无脂肪组织。骨髓涂片分类以粒细胞系占绝大多数，粒红之比可增至10～50:1。各期粒细胞相对百分比与外周血相似，但左移更加显著。骨髓中嗜碱粒细胞，嗜酸粒细胞和颗粒型组织细胞(Ferratacell)常增多。有时可见到与葡糖脑苷脂细胞(Gauchercell)和海蓝细胞(sea-blue cell)相似的吞噬细胞，乃吞大量粒细胞膜分解产物而形成。
中性成熟粒细胞（杆状核和分叶核粒细胞）的碱性磷酸酶(NAP)活力可由细胞化学染色法测得。一般疾病当中性粒细胞增多时，NAP积分常明显增高； 而慢粒时粒细胞虽然显著增多，NAP积分常很低或缺如。因此NAP检查有鉴别慢粒和其他原因粒细胞增高的价值。
血细胞染色体检查： 应用外周血短期培养和骨髓细胞染色体直接制备方法，可见到慢粒病例有特异的Ph¹染色体存在。约85～95%慢粒病例为Ph1(+)，少数病例和小儿幼年型慢粒为Ph1(--)。阴性病例的临床表现与一般慢粒有所不同，疗效较差，病程较短，急变出现较早。应用染色体分带技术后，已知Ph¹染色体系第22对中一个染色体的长臂(q)在分带11处断裂即成为Ph¹染色体；失落部分易位至第9对一个染色体的长臂分带34处。其变化可以下列形式表示： t22q-:9q+或t(9:22)(q³⁴:q¹¹)。如失落部分易位至第9对以外其他染色体时称为不典型Ph¹易位，发生率约占全部Ph¹易位的8%。生化检查： 血清维生素B₁₂和B₁₂结合力均显著增高，维生素B12值可15倍于正常人。粒细胞能产生B12结合蛋白(转钴胺蛋白I,TC-I)。慢粒时血清维生素B₁₂值增高主要是由于粒细胞破碎和分解，释放B₁₂结合蛋白之故。当慢粒缓解时，即使白细胞数和正常人一样，血清维生素B₁₂值尚4倍于正常人，提示仍有无效的粒细胞生成。其他生化变化有血清尿酸增高，尿酸排出明显增多与基础代谢增高。
半固体琼脂细胞培养： 慢粒骨髓细胞半固体琼脂培养发现集落形成单位细胞(CFU-C)增多，约15倍于正常。慢粒血液细胞培养时，CFU-C亦增多，约500倍于正常。血液CFU-C数和白血病细胞数有关。琼脂培养中细胞集簇和集落比在正常偏低范围(3:1～10:1)。CFU-C在培养中可正常成熟。
病程 慢粒病程可分为两个阶段： 慢性期和转化期。慢性期时经治疗可取得缓解；转化期时治疗效果很差，病情每况日下。75～85%慢粒在1～5年慢性期后转入转化期；少数病例在诊断后数月即发生转变，也有少数病例在十余年后才转变者。急变病例的症状和急性白血病相似，而治疗效果比急性白血病还差，无疗效的病例一般在6月内死亡。各家统计的中数生存时间自有症状开始至死亡一般多为3～4年。死亡原因主要为感染、出血、浸润或全身衰竭。
诊断与鉴别诊断 根据血象及骨髓象特点诊断不难作出。如嗜碱粒细胞相对或绝对增高，则慢粒诊断更有把握。近年来应用NAP染色和Ph1染色体检查使慢粒的诊断更易明确。如两者结果都不符合慢粒时，基本上可以排除。慢粒需与以下血液病鉴别：
粒细胞增多症： 轻度粒细胞增多，尤其一时性增多，一般无需和慢粒作鉴别。明显粒细胞增多，高至数万者，见于类白血病反应和原因不明的骨髓外化生。虽然血象和骨髓象和慢粒相似，但以下各点可作鉴别： 血片NAP积分明显增高；无Ph¹染色体；血象粒细胞可有中毒性颗粒和空泡；嗜碱粒细胞一般不增高。此外，类白血病反应时临床上可找到粒细胞增高的原因。
骨髓病性贫血(亦称幼白-幼红细胞贫血):各种骨髓病性病变时，血液中可出现幼稚粒细胞和红细胞，并伴有贫血和血小板减少。白细胞数一般不明显增高。骨髓活检可发现骨髓病原因而得以鉴别。骨髓涂片检查对某些骨髓病，例如骨髓纤维化等，诊断价值不大，因骨髓内固定成分不能被吸出。肿瘤细胞转移至骨髓时，尚有血清碱性磷酸酶增高，X线示局灶性骨质缺损和临床骨胳疼痛等现象。
真性红细胞增多症： 慢粒早期时血液中三系细胞都可增多，和真性红细胞增多症相似。但慢粒的红细胞增多最高不超过700～800万/μl。此外，真性红细胞增多症时NAP积分增高，Ph1染色体阴性。随着病程发展，慢粒病人粒细胞数明显增高而红细胞数逐渐降低。
特发性血小板增多症： 有时慢粒的血小板数可高达100万/μl以上，和特发性血小板增多症相似，但后者无Ph¹染色体，且NAP积分往往增高。
慢性巨核细胞白血病： 慢性巨核细胞白血病时，血小板数明显增高，粒细胞数也略增高，和慢粒早期很相似。并且Ph1染色体也阳性，NAP积分也减低或缺如。有些学者认为此病是慢粒的一种亚型。但骨髓活检观察与一般慢粒不同，存在大量巨核细胞，这一特点可资与慢粒区分。
不典型慢粒 成人Ph¹(-)慢粒和Ph¹(+)慢粒在病程和临床表现都有所不同。生存时间较明显缩短，一般在一年左右。临床特征： 发病年龄较晚，男性占多数，白细胞数较低而原始细胞百分数在血液和骨髓中都较高。血小板和嗜碱细胞都较低。骨髓增多程度和粒红比例也都较低。NAP积分却较高。尿溶菌酶浓度增高。对治疗反应不佳。小儿Ph1(-)慢粒又称为幼年型慢粒，有胎儿血红蛋白增高现象，对治疗反应也不佳，生存时间自诊断时算起一般不到一年。
治疗 慢粒的治疗现多采用化学治疗。对慢粒慢性期的治疗以马利兰为首选药物。此药应用方便，副作用少，疗效高。初治病例应用剂量以每日4～6mg为宜。当白细胞数降至1.5万/μl时停药。每周需检查血象，还需谨防骨髓受马利兰抑制而引起死亡。停药后白细胞数还会下降一段时间，故停药应及时。一般用药时间在1～3月内。另一用药方法可较安全，即当白细胞数下降一半时，马利兰剂量也减半。当白细胞数接近10,000/μl时摸索维持剂量。当白细胞数低于5,000/μl时停药。如达到疗效后白细胞数还是容易增高，则考虑维持治疗。如停药后白细胞数能保持在正常人范围经相当长时间，则可待白细胞升至25,000～50,000/μl时再重复原来治疗方案。
靛玉红是我国发现的治疗慢粒药物，剂量为每日200mg，约需治疗1～3月可取得缓解，缓解后仍可用原剂量维持。副作用主要在胃肠道，如轻度脐周疼痛、轻度恶心、大便次数增多等，个别病人有明显恶心呕吐或血便者。应用此药的314例完全缓解率为59.87%，有效率87.26%。
羟脲可用于马利兰失效病例，治疗剂量为每日60mg/kg，分3～4次口服。维持剂量为每日15～30mg/kg。二溴甘露醇的疗效和马利兰接近，但在生存时间和并发症方面并不优于马利兰。剂量为0.25g每日一次，或隔日、三日一次。
嘧啶苯芥(亦称合-520)是我国自己创造的一种烷化剂，其优点为作用快，与马利兰无交叉耐药作用。抗代谢药物如6巯嘌呤亦有降低慢粒白细胞的作用，但效果不及马利兰。
放射治疗包括脾脏照射、全身照射、核素³²P内照射等方法。需专业人员掌握剂量和应用。脾脏照射自1902年起至本世纪四十年代初为治疗慢粒的标准方法，现在已很少用。每天剂量25～100γ，总剂量1,000～1,500γ。需经常检查血象以防止白细胞过分降低。一般照射10～20次。可使脾脏缩小，病情缓解2～6月。反复治疗后缓解时间逐渐缩短。对耐药病例效果不佳。总的缓解率、缓解程度、生存时间等不及马利兰。
其他疗法： 免疫治疗尚在探索中。细胞分化诱导剂在实验阶段。
附： 慢粒疗效标准(1978年10月)
完全缓解(CR)标准： 临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象： 血红蛋白>10g/dl，白细胞<1万/μl，分类无幼稚细胞，血小板10～40万/μl；骨髓象正常。
部分缓解(PR)标准： 临床、血象及骨髓象三项中有1～2项未达CR标准。
未缓解(NR)标准： 临床、血象及骨髓象三项均未达CR标准及无效者。