巯嘌呤mercaptopurinum

又叫6-巯基嘌呤、乐疾宁，系一种抗嘌呤类抗肿瘤药。对治疗急性白血病效果好，对慢性粒细胞白血病也有效；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。本品片剂每片25mg、50mg。治疗白血病1日3次，1次1mg/kg，依血象调整用量，1疗程2～4个月；治疗绒毛膜上皮癌，1日3次，1次2mg/kg,1疗程10日，隔3～4周可重复疗程。用本品可有消化道症状、骨髓抑制、肝损害、过敏、肾功障碍、尿酸结晶等。

巯嘌呤

巯嘌呤(6-purinethiol)又名6-巯基嘌呤，6-mercapto-purine,6MP,MP。巯嘌呤为抗代谢类药物，对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的疗效显著，亦是治疗急性白血病的重要药物之一。为黄色结晶，pKa=7.8,m.p.313～314℃，几不溶于冷水、丙酮、氯仿和乙醚。溶于沸水(1/100)、热醇、稀碱和稀酸。在稀碱中逐渐分解，其钠盐可作针剂。稀释后的溶液在冰箱中稳定4小时。原药曝光或在空气中易变色。
Hitchings等根据核酸代谢过程首先从嘌呤衍生物中寻找抗肿瘤药。40年代末合成了硫鸟嘌呤(TG)，并发现它有抗嘌呤作用。巯嘌呤(MP)的合成较TG容易，故对MP进行了更多的研究。MP对小鼠肉瘤S180活性低，但对小鼠白血病L1210有肯定的抑制作用。50年代初发现它对人的急性白血病有治疗作用。
MP的结构与次黄嘌呤相似(次黄嘌呤的6位OH为SH取代)。MP经由次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶的催化，与5-磷酸核糖焦磷酸盐反应生成活性型的核苷酸——MPRP。MPRP抑制嘌呤核苷酸生物合成过程中多个环节，如通过反馈的调节作用抑制磷酸核糖焦磷酰胺转移酶的活性，干扰磷酸核糖胺的合成；抑制嘌呤间的转化——次黄嘌呤核苷酸转变为腺嘌呤、鸟嘌呤和黄嘌呤等的核苷酸； MP的另一个代谢物6-甲巯嘌呤核苷(MeMPR)对嘌呤合成有较强抑制作用。MP通过上述多种作用抑制DNA和RNA的合成。与TG不同，MP和MeMPR的细胞毒作用可由氨基咪唑4-甲酰胺(AIC)逆转。在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞培养中，跟踪3⁵S-MP代谢过程的实验表明，给MP后的最初一小时，MP氧化为无活性的硫代尿酸和硫酸盐。第二相持续8小时，MP转变为6-巯黄嘌呤和硫鸟嘌呤的核苷酸。最后8～24小时产生6MP_,6TG和MeMP等核苷和核苷酸累积。然后掺入DNA而导致细胞死亡。
MP及其它抗嘌呤类药均为周期特异性药物，主要作用于S期，但对其它各期亦有影响，有延缓G1期的作用。细胞对MP易产生抗药，在对MP抗药的L1210白血病细胞和人体癌细胞中，次黄嘌呤核苷焦磷酸酶减少，次黄嘌呤—鸟嘌呤转磷酸核糖基酶失活，使MP不能转变为活性型的MPRP。还发现在抗药细胞株中，一种特殊结合的碱性磷酸酶的水平增加，加速了活化型的核苷酸的分解。
大鼠给以³⁵S-MP后，在各组织中的分布依次为肝、肾、脾、肌肉和大肠。静注³⁵S-Mp，在人血浆中的半衰期约为90分钟，24小时后有>50%的原药和它的代谢物（硫尿酸和硫酸盐等）从尿中排出。别嘌呤醇能抑制黄嘌呤氧化酶，延长MP在血浆中的半寿期，提高药物效力。此外，用本药治疗过程中，大量白细胞破坏，当出现高尿酸症和肾功能衰竭时，可合并应用别嘌呤醇。
MP对儿童急性白血病的缓解率可达50%。广泛应用的“POMP”治疗方案，(MP与甲氨蝶呤、长春新碱和强的松合并组成)对淋巴瘤有效。MP是免疫抑制剂，用于多种自身免疫疾病。
参考剂量： 治疗白血病的剂量为每天口服2.5～3mg/kg，疗程根据血象和骨髓象决定。用于绒毛膜上皮癌时，剂量增至每天6～6.5mg/kg，分早晚两次口服。
不良反应主要为白细胞和血小板减少。大剂量时产生贫血，并常见口腔炎、肝脏损伤出现黄疸和碱性磷酸酶及SGPT升高。在哺乳动物中发现致畸作用。
溶癌呤(嘌呤6-巯基磺酸钠，AT-1438) 为我国所研制的MP水溶性衍生物。该药为白色结晶，易溶于水，对光稳定，对酸不稳定。溶癌呤可为巯基化合物如半胱氨酸分解为6-巯基嘌呤，故可视为MP的潜药。能静注给药，显效快，治疗白血病剂量为每日4～5mg/kg，绒毛膜上皮癌的治疗剂量为每日8～10mg/kg。

硫鸟嘌呤(6-thioguanine,TG) 与巯嘌呤比较，在等剂量下TG对动物肿瘤的抑制率高，但毒性亦大。TG与MP相似，为次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶转化为活化型的核苷酸TGRP,TGRP能阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制，而引起细胞死亡。当用一次剂量时，在人骨髓中只有少量的TG掺入DNA,5天连续给药则DNA中的鸟嘌呤大量地为TG所取代。TG掺入DNA很可能是TG抑制癌细胞的作用机制。

人给以³⁵S-TG，在血浆中药物浓度变化呈双相，半衰期为15分钟和11小时。注射后24小时内，85%由尿中排出，开始一小时排出主要为原药，然后以代谢物——硫代黄嘌呤、硫尿酸、甲硫代鸟嘌呤、甲硫黄嘌呤等为主。甲基化反应促使大部分药物解毒。与MP不同，TG不受别嘌呤醇影响，不能用别嘌呤醇解毒，细胞对TG和MP发生交叉抗药性，而对阿糖胞苷抗药的癌细胞对TG仍有效。
TG对急性与慢性粒细胞白血病有治疗作用，其毒性亦与MP相似。
其它的抗嘌呤抗肿瘤药有甲巯嘌呤核苷 (MeMPR)，它和巯嘌呤合并对小鼠L1210白血病和人的急性髓细胞白血病有相加作用，在国外是发展中的药物。其它正在发展中的抗嘌呤类的药物有阿糖腺苷(Ara-A)、2-氟阿糖腺苷单磷酸(2-F-Ara-AMP)和三环核苷酸等。6-氯代嘌呤在临床试用过，但未被广泛采用。