尿路上皮肿瘤

肾盂、肾盏、输尿管、膀胱及近端尿道的粘膜层都是移行性上皮，简称为尿路上皮。由这种上皮发生的肿瘤在发病、病理及分类上都基本相同，统称为尿路上皮肿瘤。这些肿瘤的发生是尿液内致癌物质长期作用于尿路上皮所致，所以当某一处尿路上皮出现肿瘤时，其他部位的尿路上皮都潜在着发生肿瘤的可能。肿瘤病灶常是多中心的，临床上肿瘤也常是多发性的，在同一器官或尿路其他器官同时或先后发生肿瘤。
尿路上皮肿瘤最多发生在膀胱，肾盂次之，输尿管及尿道较少。男女发病率之比为3～4:1。在工业发达国家的发病率较高，城市又高于农村。近年来发病率明显增加，尤其是膀胱肿瘤，据我国天津市统计，膀胱肿瘤占男性全身恶性肿瘤的第九位，约97%病人年龄在40岁以上。据最近资料，在我国肾盂移行上皮肿瘤的发病率亦有提高，占肾脏肿瘤的35%。
病因尚未完全阐明。以下几种因素可能有关。
❶化学工业品。1895年Rehn观察到苯胺染料工人患膀胱瘤的较多。这种职业性肿瘤的潜伏期较长，一般需有2年以上的接触史。苯胺染料的中间物2-萘胺可使动物产生膀胱肿瘤。以后又发现4-氨基联苯_、4-硝基联苯、联苯胺等也都可引起膀胱肿瘤，这一氨酚类化合物如羟基在邻位就有致癌能力。除染料工业外，橡胶、制革、纺织、印刷、塑料、电缆等工人发生膀胱癌的可能性亦较高。
❷食物中致癌物质。罐头或腌鱼、肉类食品中的亚硝盐与食品中的胺结合形成亚硝胺，后者在实验中可使大鼠引起膀胱肿瘤。实验证明仙客来甙，此人工甜味品在肠道内转变为环己胺后可致膀胱癌。
❸药物。长期服用大量非那西丁可增加尿路发生肿瘤的机会。肿瘤多发生在上尿路，女性多见。用以治疗血液病的2-萘胺芥亦有引起膀胱癌的可能。环磷酰胺是否能引起尿路肿瘤尚须更多的观察。
❹色氨酸代谢紊乱。某些膀胱肿瘤患者尿内色氨酸的代谢物排出较多。以色氨酸代谢物制成小块，种植在膀胱粘膜，可使小鼠发生膀胱癌。这些有致癌能力的代谢物，都属于邻羟基氨酚类。因此有些学者认为色氨酸代谢的紊乱以及几种邻羟基酚类中间物的积聚是引起膀胱癌的原因，并以此解释非职业性膀胱癌的发生。
❺吸烟。每天将烟叶焦油涂在小鼠口腔粘膜，经140天后半数以上的动物生长膀胱癌。在吸纸烟人群中膀胱癌的发病率及死亡率较不吸烟者为高。有人报道吸烟者尿内色氨酸的代谢物也增多，烟卷燃烧时烟内有少量2-萘胺形成，但这些观察均尚待证实。
❻病毒。曾从尿路肿瘤分离出类似RNA病毒的可滤过物质，同时也观察到这些病人的血清有阻止病毒产生细胞病理的作用。从移行上皮肿瘤的组织培养基中所提取的无细胞液体，能使多种细胞如牛胚胎的尿路上皮细胞及成人睾丸细胞变形。变形细胞具有移行上皮肿瘤相似的抗原。但目前病毒作为尿路上皮肿瘤的一种病因尚未肯定。
关于发病原理的研究，Melicow(1952)在膀胱肿瘤的手术标本中发现正常膀胱粘膜部分有原位癌。此后在尿脱落细胞阳性而膀胱镜检查阴性的病人，多次做膀胱粘膜活体组织检查，常可发现原位癌病变，同时在正常膀胱粘膜尚有不典型病变及增生性病变。正常尿路上皮由3～5层移行性细胞构成，排列整齐，细胞间聚性正常。当尿路上皮有不典型病变时，核染色深，成熟细胞减少，细胞排列不齐，失去其极性，有增生时则细胞层次可达10～20层。原位癌的基底膜完整，细胞层次较多，胞浆少，细胞核大而染色深，形状不一，可见核分裂，完全失去内聚性，表面细胞不成熟，可游离脱落，所以在尿内易找到脱落细胞。由于致癌物质的作用使膀胱上皮细胞有不典型的变化，或伴有增生，逐渐发展成为原位癌。膀胱原位癌亦为一癌前期病变，最终演变为浸润性膀胱癌，常需几年之久。至今尚未见到原位癌能自行消退而转变为正常上皮者。尿路上皮的不典型病变或原位癌常是多发的。若在膀胱一处发现这类病变，膀胱其他部位、输尿管下端、尿道近端或后尿道周围的前列腺管内也可有同样病变。所以尿路上皮肿瘤的病灶常是多发的，这是尿路肿瘤临床特点之一。另一特点是复发率高。所谓复发不一定是治疗不够彻底，实是一个新生的肿瘤，所以很多复发并不发生于原来曾治疗过的部位。过去曾认为复发是由癌细胞脱落而种植到另一部位所致，但目前认为仍以多病灶性来解释较为合理。
现正在研究，未癌变前尿路上皮细胞的异常变化，并预测其以后是否会发展成癌细胞，及其恶性程度。以下是这方面的探索：
❶形态上发现不典型或增生性病灶的细胞在超微结构上已有癌细胞也有的异常变化，细胞表面有不对称的单位膜，并出现许多具有细丝糖被膜的细微绒毛。在诊断有困难的病例，用电子显微镜寻找尿中具有上述变化的脱落细胞，其正确率较目前常规脱落细胞或组织病理检查为高。
❷细胞遗传学家观察到尿路肿瘤细胞的染色质组型有变化，凡有标志性的染色体出现或染色体数目增多则提示肿瘤恶性程度高，预后不良。
❸非整倍体细胞多的肿瘤预后较差。以自动细胞流量计数器分析膀胱冲洗液内单个细胞的脱氧核糖核酸容质，由此，计算非整倍体细胞的百分比可以较正确地判断肿瘤的恶性程度。
❹尿内癌胚抗原的变化可作为膀胱肿瘤治疗后随访用的监视措施。治疗后如无肿瘤，尿内癌胚抗原可较为正常，如有复发或转移，尿内（有时血清内）该抗原的数值在大多数病人将显著增高。
近10年来对尿路上皮肿瘤的免疫学研究，发现膀胱肿瘤病人的淋巴细胞对肿瘤细胞具有细胞毒免疫反应。膀胱肿瘤中淋巴细胞或浆细胞的浸润被认为是病人对肿瘤细胞的反应，为预后较好的标志。在肿瘤的早期，各种免疫反应较旺盛，如肿瘤发展，反应逐渐消失。这种现象的原因尚不明确，可能与血清中出现封闭抗体、抗原抗体复合体、非特异性免疫调节球蛋白以及T细胞受抑制等变化有关。和血红细胞一样，膀胱移行上皮细胞的表面也有ABO(H)抗原。这类移行性细胞表面抗原可用血红细胞粘附法显示。在浸润深的移行上皮癌细胞，这种抗原常消失。在光学显微镜下组织形态上完全相似的较良性分期0～1期的乳头状癌，凡瘤细胞表面保存ABO抗原者，治疗后复发率较低；反之，虽形态相同，若瘤细胞表面抗原丧失，则治疗后复发率高，恶性程度亦增加。
尿路上皮肿瘤的最主要或唯一的症状是血尿，可为镜下血尿或肉眼血尿。肾盂或输尿管肿瘤可因梗阻而引起腰部隐痛或胀痛，血块自肾盂沿输尿管排出时有绞痛。若有膀胱刺激症状，常提示膀胱肿瘤为浸润性，肿瘤较大、为数较多或有继发感染。位于膀胱出口附近的肿瘤可引起排尿不畅或甚至尿潴留。腹部检查一般不能触及肿瘤，只有在晚期才能摸到肿块。
诊断时凡中年以上有血尿病史的患者、无明确的血尿原因，皆应考虑有尿路肿瘤的可能，作系统的泌尿系检查。
❶早晨第2次尿标本的脱落细胞学检查，对尿路上皮肿瘤是很重要的诊断及随访检查方法，但应免用晨起第1次尿标本，因为尿潴留1夜后，癌细胞会有变形或破坏，故应采用新鲜尿标本。这项检查宜安排在膀胱镜或逆行肾盂造影之前，否则可使脱落细胞异常变化增多。近来采用小刷子通过输尿管插管直接采取肾盂病变上的脱落细胞，提高了肾盂肿瘤的诊断率。
❷若疑有膀胱肿瘤，应做膀胱镜检查。如发现肿瘤可作活体组织检查； 疑有肾盂或输尿管肿瘤，则应作逆行肾盂造影或静脉尿路造影，并应使两侧输尿管全长显影。双对比膀胱或肾盂造影也是有价值的诊断方法。髂内动脉造影及肾动脉造影不仅能进一步明确诊断且能协助确定肿瘤的分期。
❸超声波扫描以及电子计算机X线断层造影检查能发现早期体积小的病变，这种检查的优点是无损伤性，但尚不能代替膀胱镜检查。
治疗方法有：
❶手术。包括经尿道或切开膀胱作电灼、电切除如膀胱肿瘤。若病变较大，则须作部分膀胱切除术。若瘤体大而浸润较深者则须作全膀胱切除及尿流改道手术。肾盂或输尿管肿瘤则须作肾、输尿管全长及输尿管口周围部分膀胱切除术。
❷放射治疗。体外60Co或加速器照射，常作为肿瘤浸润较深的手术前治疗，有减轻症状、止血及镇痛作用。
❸化学治疗。噻替哌、丝裂霉素等膀胱灌注可治疗表浅的、小的膀胱乳头状瘤，且可预防复发。中草药喜树碱亦可用于局部灌注治疗。国内尚有用枯痔药物作肿瘤内注射以治疗膀胱乳头状瘤。全身用的化学药物以顺式二氨二氯铂Ⅱ(cis-platinum)及阿霉素的疗效较好。
❹免疫治疗。如卡介苗治疗表浅的膀胱乳头状瘤，但有时可促进肿瘤生长，故宜慎用。
❺冷冻疗法、热水疗法、水压法等治疗膀胱肿瘤，其疗效尚待继续观察。
由于复发率高，尿路上皮肿瘤患者于治疗后应作定期的随访检查。