定向药物制剂

药物经过物理化学方法处理，制成某种新制剂，进入体内能明显地浓集在预定的靶组织，这种手段称为药物定向化，所制成的药物及其剂型统称为定向药物制剂。药物定向化的目的是增强药物对靶组织的亲和性与选择性。提高疗效，降低剂量，减少毒性。
使药物定向的两种类型：
❶药物本身具有特殊结构，对机体组织有定向作用。
❷药物定向主要借助于载体，即将药物带往靶组织的运载工具。理想的载体本身应该无毒性，能降解、排泄，对靶组织要有亲和性或特异性，在转运过程中不致失活，对非靶组织不致产生损害，待药物转运到作用部位后，产生药理作用。
药物与载体结合的方式： 有化学性结合和物理性结合两种。前者，药物与载体通过化学键结合成药物-载体的复合体。后者，药物通过吸附、包封、胶溶、乳化等方式与载体结合成复合体。
抗体类载体 目前以抗体作为载体研究最多，尤其是单克隆抗体作为特异性定向的载体更具有代表性。单克隆抗体的制备系把肿瘤细胞表面抗原免疫的小鼠，取出脾细胞并与骨髓瘤细胞株融合成杂交细胞，将杂交细胞分离培养，便各自增殖产生单一抗体的细胞克隆，所分泌抗体经纯化后就是单克隆抗体。单克隆抗体作为定向药物在实验室及临床进行试验的情况见表1。此外，以抗体作为载体携带放射性核素标记的抗原成为具有诊断作用的扫描显象剂是定位制剂的另一方面(见表2)。
单克隆抗体本身单独试用，由于机体内在种种因素，疗效有一定局限性。把单克隆抗体作为载体与某些抗癌药物或细胞毒素相结合可以提高特异性与疗效。目前采取各种化学偶联方法的措施，促使二者结合(见表3)。此外，还有两种新的偶合试剂：间位一顺丁烯二酰亚氨基-苹果酰基-N-羟基琥珀酸亚胺酯(MBS)和N-琥珀酸亚氨基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸盐(SPPP)能在温和条件下，高效地偶联。

表1某些抗肿瘤单克隆抗体种类及应用

肿瘤	单克隆抗体	相应抗原	应用
黑色素瘤	小鼠MoAb54株 等	1.有6种抗原是 84,000～210,000 Dal的单链糖蛋 白单多肽链 2.38,000和31,000 Dal的双分子结 构 3.由250,000糖蛋 白N端与一个 400,000Dal蛋白 多糖相连成的糖 蛋白-蛋白多糖复 合物等	1.用131I标记将 抗体注入患者 体内通过照象 了解骨转移情 况 2.抗体与蛇毒蛋 白化学结合进 行体外治疗实 验 3.经美国FDA 批准出售一种 诊断恶性黑色 素瘤药盒
肺癌	人MoAb9株(由 肺癌患者支气 管淋巴结中的 淋巴细胞与大 鼠的骨髓瘤融 合的杂交瘤所 分泌)	1.127,000、145,000 和113,000Dal的 多链复合物 2.119,000和149,000 Dal的双链复合 物	进行实验性治疗
肝癌	小鼠MoAb.11 株	AFP（甲胎蛋白）	用放射免疫法检 查患者血清 AFP水平
结肠癌	小鼠MoAb.30 株	单唾液神经节甙脂	1、用于裸鼠体内 和病人体内的 治疗实验 2、将抗体与细胞 毒素A链结合 进行体外治疗 实验
乳腺癌	人MoAb.53株 (由患者乳腺 区域淋巴结中 的淋巴细胞与 小鼠骨髓瘤细 胞融合的杂交 瘤的分泌物)		用抗体与蓖麻毒 素A链结合进 行体外治疗实 验
白血病	小鼠MoAb14株	1.急性淋巴母细胞 性白血病细胞表 面的24,000Dal的 多肽 2.B细胞性白血病 细胞表面的个体 基因型表面Ig.	1.用抗体进行病 人体内、外的 治疗实验 2.用抗体与蓖麻 毒素A链结合 进行体外治疗 实验

表2肿瘤抗体携带放射性核素的诊断显象剂

肿瘤抗原	实验对象	实验结果
人肾癌细胞，支气 管癌细胞，人恶 性黑色素瘤细胞	癌症患者	48小时后核素在肿瘤区集 中
人肾癌活细胞	肾癌转移患者	24小时后，在颅、腹腔、胸 膜、腰椎部位转移定位
癌胚抗原(CEA)	结肠癌患者及乳 腺、肺、卵巢癌 患者	48小时后，在肿瘤部位有 特异性的集中
CEA	肝癌患者	治疗剂量(131I标记)给药 后使一巨块型肝癌缩小 （定向放射治疗）
甲胎蛋白	肝癌患者	125I标记物注射后48～168 小时，肿瘤内特异性集 中，血清AFP下降，维 持4个月
CEA	人胃癌及其转移	4/5原发性肿瘤，8/11继发 性肿瘤被扫描发现
铁蛋白	肝癌患者	48小时后131I标记物在肿 瘤区特异集中(肿瘤：非 肿瘤为2:1)

表3单克隆抗体与某些抗癌药结合方法

抗癌药或毒素	定向载体与药物结合方法
甲氨蝶呤 苯丁酸氮芥 柔红霉素和阿霉素	重氮化反应 非共价结合 在过氧碘酸化的药物和抗体之间形成的Ad- duct的NaBH4还原
红比霉素	碳化二亚胺反应
白喉霉素 蓖麻毒蛋白 相思豆毒素	甲苯-二异氰酸盐，戊二醛、双硫链联接 双硫链联接、抗体-生物素-抗生物蛋白

实验结果表明用白喉毒素、蓖麻毒蛋白、蒴莲根毒素等这类“免疫毒素”替代抗癌药物与单克隆抗体结合可以提高治疗效果。
血卟啉光敏剂 利用光敏剂作肿瘤定位诊断和光照治疗为新发展技术，其中血卟啉光敏剂研究最深入，血卟啉光敏剂能导向潴留在肿瘤细胞。血卟啉光敏剂是由血红蛋白经化学处理后去掉铁离子的卟啉类混合物。血卟啉光敏剂的定向作用是由于光敏剂对肿瘤部位有选择性潴留特性，在24～48小时肿瘤部位浓集大量卟啉，这时用一定波长 (500～630nm)直接照射肿瘤部位，将存在的卟啉激活，产生单态激活氧，经光化反应将肿瘤细胞杀死。近5年世界各地应用光照卟啉技术治疗不同肿瘤患者已达2000例以上，据发表资料，近期有效率达80%。此外利用血卟啉光敏剂在肿瘤组织中选择性潴留以及它在断依据。是诊治癌症有前途的新定向技术。
胶体、粗分散制剂 胶体、粗分散系统如混悬剂、乳剂、微囊、脂质体、溶胶等这些剂型往往具有定向于某些脏器组织的特性。
混悬剂 固体药物分散在水溶液中形成混悬剂，固体粒径在1μm以下，静脉给药，易被网状内皮细胞吞噬，主要定位于肝、脾组织。利用此原理曾设计制备含碘有机物TABAC的肝脏造影剂，经超声波粉碎为粒径约1μm的混悬剂，静注后2小时，有70%剂量集中定位于肝脏，可获得清晰的X线造影肝脏图象。它的诊断灵敏度比核素扫描要高。
乳剂 液滴颗粒在1μm左右的乳剂与上述混悬剂有相似效果，能定位于肝、脾组织及淋巴系统，乳剂制备方法有搅拌法、超声分散法、高压匀浆法等。静注乳剂颗粒最大一般不超过2μm。
脂质体 是磷脂双分子层液晶膜的微囊，分散在水溶液中的分散系。由于脂质体具有对脏器导向性、选择性、通透性、缓释性、降毒性等特性。它既能包裹脂溶性又能包裹水溶性药物，故为一种有潜在前途的载体。
脂质体的结构与制备：脂质体可以分为单室与多室脂质体。单室是由单层双分子膜组成的微囊。粒径在0.1μm以下，而多室是由多层双分子膜以同心球形式逐层包封而成的微囊。粒径约1～5μm。制备脂质体常用成膜法和注入法。前者是用卵磷脂、脑磷脂等磷脂与胆固醇以一定比例与适当的脂溶性药物一起溶于氯仿中，将氯仿溶液在烧瓶内，减压蒸去溶剂，形成一层薄膜，然后用等渗盐水倒入瓶内振摇。将膜剥落洗脱，乳白色洗脱液即为多室脂质体。如果需要单室脂质体，可将该洗脱液在充氮气的条件下，用超声波粉碎后，再用超离心法，或凝胶过滤法进行分离，即可获得乳光澄明的单室脂质体。若欲包裹药物为水溶性，只要将药物溶于等渗水溶液内，其他方法同上。注入法制备； 将溶解卵磷脂与胆固醇等原料的乙醇溶液，缓慢地滴入盛有药物水溶液的烧杯内，不断地强烈搅拌，直至滴加完毕，用离心或凝胶过滤法，分离出大小均匀的脂质体，也可用乙醚代替乙醇，溶解卵磷脂、胆固醇，缓慢滴入60℃水溶液内，由于乙醚在水溶液内不断蒸发，很快形成直径约1μm以上的巨型脂质体。此外，尚有透析法，逆相蒸发法等制法。
实验表明由于脂质体的组成不同，颗粒大小、表面电荷不同，以及其他理化性质都能在一定程度上影响脂质体的定向性能。例如用¹⁴C标记的EDTA脂质体在小鼠体内组织分布测定表明，带正电荷脂质体、导向定位于肺部最多，带负电荷脂质体定位于脾和骨髓占优势，而电荷中性的脂质体主要集中于肝脏或淋巴系统。如国内制成的“^99mTc-脂质体淋巴结显象剂”为粒径20～50nm、电荷中性的脂质体，经皮下给药后能导向定位于淋巴系统，获得清晰的淋巴结图象。此外，脂质体包裹抗癌药物的研究报道很多，如包裹5-Fu、CTX、MTX、VCR的脂质体等国内外均已进行了实验室研究与临床试用，对某些恶性肿瘤如肺癌有初步效果。但是脂质体对肿瘤细胞是否有定向作用，看法尚不一致。
(1) 热敏脂质体： 采用特殊的磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和双鲸脂磷脂酰胆碱(DSPC)按一定比例组成的脂质体，对温度(42℃)特别敏感，因为脂质体是磷脂双分子层的液晶膜，它们有相转变温度Tc，在Tc温度时磷脂膜渗透性大大增加，包裹的药物就大量释放，例如用上述磷脂包裹的抗癌药MTX脂质体，由静脉注入到Lewis肺癌小鼠体内，同时在肿瘤局部用微波加热，结果比不加热的通常MTX脂质体释放量高3.6倍。
(2) pH敏感脂质体：用特殊磷脂，如棕榈酰L-高胱氨酰(PHC)具有两种形式同时存在。一种开链型带电荷在磷脂双分子层中稳定，另一种闭环型不带电荷，在磷脂双分子层中不稳定，破坏磷脂膜。当pH降低时，有利环型形成，因而可以释放大量药物，利用这一特性将DHPC（十七烷酰磷脂酰胆碱）,DPPC和PHC组成脂质体包裹羟基荧光素，试验结果发现在pH6.0时释放荧光素比pH7.4时多5倍。上述原理可以指导临床，因为肿瘤组织内血液和组织间隙液的pH低于其他正常组织的pH，利用体内pH的局部差异，使用上述pH敏感的脂质体，使它在低pH的肿瘤内释放大量药物，以提高疗效。
(3) 抗体结合脂质体：1983年有人用单克隆抗体与MTX脂质体结合，使纤维母细胞瘤的细胞生长被抑制的能力强10倍。如果把单克隆抗体的疏水基偶联到磷脂上，使形成脂质体时将单克隆抗体插在磷脂双分子层中间，其特异性基团暴露在脂质体表面上，可以增强其导向定位能力。
(4) 磁敏感载体： 将药物与铁粉共同包裹在微囊载体内，给药后，进入体内，在体外用8000高斯磁场引导药物导向使停留于某一组织或病灶部位，以达到提高药物定向与疗效，国内外已有报道。如5-Fu溶于碱液中，加入明胶、铁粉，加热至60℃搅拌，将此明胶液加入60℃液体石蜡中搅拌乳化，过滤得微球，用石油醚洗去石蜡，干燥，用醛固化，得到磁性微囊，对家兔食道部位进行定位试验。
定向药物制剂是正在发展中的新课题，随着科学技术的发展将会促使定向制剂迅速进展。