多肽和蛋白质的人工合成
蛋白质是由许多氨基酸组成的，它占有生物体中氨基酸存在形式的绝大部分。蛋白质是生物高分子，通常都含100个以上或更多的氨基酸残基 (氨基酸残基是蛋白质分子中氨基酸的存在形式，其实比氨基酸少一个分子水)，担负着生物体中许多重要功能，如运载、支持、催化（酶）、保护等方面的功能。多肽是生物体中某些蛋白质定向降解的产物，起着调节控制某种生物功能的作用。多肽激素、激素释放因子、抑制因子以及许多神经多肽，都是重要的活性多肽。多肽的研究已经越来越重要，人工合成多肽及蛋白质是分子生物学领域中研究活性多肽及蛋白质的结构与功能关系中的一种重要手段。
蛋白质和多肽的化学合成是在它们的一级结构 （即氨基酸排列次序）阐明以后的必然发展。其目的是：
❶证实从天然抽提的某种重要的蛋白质或活性多肽所测得的氨基酸排列次序；
❷提供大量天然含量极低，难以提取，但结构已经弄清楚的重要活性多肽；
❸改变结构，研究结构与功能的关系，探索生命的奥秘，并合成出具有比天然产物更高效的产物，在医药科学上发挥作用。
多肽合成的历史尽管可以追溯到约100年前Curtius从马尿酸与甘氨酸作用合成苯甲酰·甘·甘的第一个肽键，但真正的突破是在约50年以后Bergmann和Zervas(1932)首次提出苄氧羰基用以保护α氨基，和50年代初期du Vigneaud第一次合成出具有生物活性的催产素的时候。前者为我们提出一个可被催化氢解容易去除的氨基酸α氨基的保护基团，去除时可不影响已形成的肽键； 后者第一次让我们知道天然的生物活性物质并非高不可攀，是可以用人工制造的。
多肽合成的关键首先在于设计适当的保护基团，将氨基(N端)保护的一种氨基酸与羧基 (C端)保护的另一氨基酸经缩合反应所形成的保护二肽能在某种温和条件下，去除相应的保护基团，再与另一个保护的氨基酸或肽段缩合，从N端引伸或向C端延长。其次在于选择适当的缩合方法，使合成产率尽量提高，又不产生羧基组份α碳原子的消旋。多肽合成进展的另一因素是高效分离手段的应用，使最终产物得以提纯，能与天然产物媲美。 从60年代初期开始至今，多肽合成方法学上的每一个进展，都围绕着这几方面的改进在进行。除了广为应用的N-保护基苄氧羰基(Cbz-),Schwyzer等引用叔丁氧羰基(Boc-)，它具有能被轻微酸解脱除而对氢解稳定的优点，能与Cbz-基团配合使用，分别保护α氨基与侧链上的氨基(如赖氨酸残基的ε氨基)。与它们相对应的两种C端保护基团，即叔丁酯 (-OTB) 和苄酯(-OBzl)，也同样能分别经轻微酸解和催化氢解去除，可以顺利地分别保护α羧基和侧链上的羧基(β或γ)用以进行含酸性氨基酸肽的合成。这期间缩合方法也有新进展，除已有的混合酸酐和叠氮法以外，创立了碳二亚胺(DCC) 和活化酯法，使当时已经知道结构一些多肽激素，包括ACTH (39肽)，都能顺利合成。
中国科学家在1960年成功地将天然胰岛素的A及B两链拆开，经加工提纯，并重行组合成结晶牛胰岛素； 同时在溶液中采用DCC、活化酯、混合酸酐等方法合成了A及B链中的许多片段，最后于1965年用叠氮法将这些片段合成出A(21肽)及B(30肽)两条肽链的衍生物，并组合成全人工合成的结晶牛胰岛素。这是一项突破，它是第一个人工合成的蛋白质。
Merrifield于1963年提出的固相合成，是多肽合成方法学上的另一次革新，并产生深邃的影响。它的特点是：羧基的保护基团（如苄酯）包含在树脂之内，因此逐个过量的保护氨基酸在有机溶剂(如DMF)中用DCC法与氨基酸或肽段的固相苄酯缩合，每次多余的原料能过滤除去，有速度高、分离方便和易于自动化的优点。70年代以来许多重要的活性多肽都相继发现，它们大多都是用固相合成仪完成，并进行大量类似物（包括激动剂和拮抗剂）的制备，以阐明它们结构和功能的关系。
固相方法有其本身内在的缺点，即不能提纯中间产物，如每步不能定量完成，积累的细微差异的杂质，难以除去。采用保护的肽段代替原设计的逐个氨基酸进行的固相片段合成，因未接全的副产物与最终产物的性质差别很大，从支持体脱离后较易分去杂质。固相片段缩合仍用碳二亚胺缩合，但一般都加入少量苯骈三氮唑(HOBt)，以避免消旋。胰高血糖素是中国实验室用此策略在固相树脂上所得到的最早的结晶产物(1975)。固相方法的另一个弱点是由于脱除N端保护基的次数太多(如原设计的Nα-Boc-用轻微酸解脱除)，免不了要使每次极少部分的肽段脱落，积累到影响最终产率。利用能被更轻微酸解和有机碱分别脱除的联苯异丙氧羰基(Bpoc-)和芴甲氧羰基(Fmoc-)来保护固相合成中的Nα氨基，可以避免肽段从树脂脱落，是固相合成中的另一改进，已取得不少成果。
多肽合成中最终产物的后处理和高效分离技术的采用，也很重要。矢岛于80年代初期用溶液相的方法合成了含有124个氨基酸残基的核糖核酸酶，最后采用甲磺酸使全部保护基脱离后，根据产物的酶促特性，用含有底物的层析柱，进行亲和层析，大幅度地提纯产物，最后得到结晶。
分子生物学的研究和医药工业生产的领域都曾受惠于这些年来多肽合成方法学上的进展。许多刚开始阐明结构的活性多肽，一般属三四十个氨基酸残基的长度范围的，很快便能被大量合成，用来设计出多种类似物以阐明结构功能的关系；进行构象分析；产生抗体，建立放射免疫测定，以研究这些活性多肽的含量变化及定位分布等，在医药卫生上发挥巨大的作用。
在应用纯化学方法从头合成以外，多肽及蛋白质的人工合成已经更加多样化。蛋白质的半合成是利用蛋白质裂解去除一小片段的残核作为原料，再用人工合成的那一小段或其类似物进行蛋白质的半合成，可以得到该蛋白质的重合成产物或其类似物，阐明该段结构与蛋白质功能的关系。半合成可以用化学方法，但现在更多采用酶促合成。中国科学家在胰岛素的酶促半合成方面做出成果，为进一步阐明胰岛素的作用原理发挥作用。利用重组DNA技术让微生物生产活性多肽及蛋白质已经提到日程上来。
溶液方法合成多肽或蛋白质所碰到的问题已被固相方法逐步解决。固相方法所具有的内在缺点，也会因采用片段缩合和新的保护基的巧妙配合而有所改善。半合成及酶促合成可以在没有保护基或最低限度保护的情况下进行，是具有良好前景的尝试。重组DNA的飞跃发展，对人工合成带来冲击，也带来更广阔的前景，也为多肽合成提出更多的任务。医药研究中多肽合成仍将保留其独特地位。