呆小病

胎儿期或出生不久即已发生的甲状腺功能减退症称为呆小病，又称克丁病。有地方性、散发性和家族性三种。地方性呆小病见于地方性甲状腺肿流行区，该地区饮水含碘量常在1μg/1以下，居民24小时尿碘常在20μg以下，由于母体缺碘，供应胎儿的碘不足，致胎儿的甲状腺发育不全及甲状腺激素合成不足。轻的地方性甲状腺肿流行区可以没有地方性呆小病，甲状腺肿流行越严重，本病发病越多。据1970～1977年全国云贵高原、甘肃、青海、新疆、河南、河北、陕西、山东、山西、广西、宁夏、安徽等15个省市、自治区1700万人口的地方性甲状腺肿流行病区中调查，甲状腺肿患病率5.2%，地方性呆小病估计在0～5%之间，个别地区达10～12%。国外拉丁美洲的阿根廷、委内瑞拉、巴拉圭、厄瓜多尔，亚洲的尼泊尔、泰国，非洲的扎伊尔等都是地方性甲状腺肿的严重流行区，地方性呆小病的流行也很严重。散发性呆小病又称家族性甲状腺缺如症，病因可能是自身免疫性抗体或某些毒物破坏甲状腺组织所致。家族性呆小病 (Pendred综合征)为先天性显性遗传疾病，其病因为甲状腺先天缺乏过氧化物酶，故甲状腺虽能摄碘，但不能使之氧化并和酪氨酸结合，以合成甲状腺激素，因而甲状腺吸¹³¹I的过氯酸钾排泌试验是阳性。
地方性呆小病 地方性呆小病的主要病理变化为胎儿期和出生后早期缺碘和甲状腺激素所引起的全身脏器及骨胳系统的发育停滞，特别是中枢神经系统和内分泌组织的病变最为严重。地方性呆小病患者大脑可较同年正常人重50～60g，严重病例可见脑回变窄，脑室增宽，脑脊液代偿性增多，大脑皮质各层不同程度变薄。神经元分布疏密不一，锥体细胞异位或变形，核周质减少，轴突密度减低，髓鞘形成障碍，小脑颗粒层和蒲金野细胞发育障碍，树突变短，分支明显减少，各部位的神经细胞可出现各种变性。呆小病患者内分泌器官以垂体、甲状腺和性腺的病变较明显。蝶鞍可较正常大，垂体前叶嗜酸性细胞明显减少，严重病例可仅为正常的1/3或1/5，垂体内空泡嫌色细胞增多，这与患者的生长停滞是一致的，有的病例可见嗜碱性细胞减少。性腺发育不良。地方性呆小病甲状腺的变化呈多样性，有的患者甲状腺显示萎缩或发育停滞，重量低于正常，滤泡小，腺内偶见浓缩的胶质，上皮呈现变性或异形，间质纤维组织增生，有些患者出现不同程度甲状腺肿，腺肿内呈局灶性上皮增生及退行性变。散发性呆小病甲状腺部位或在舌根仅有少许滤泡组织，或在甲状腺部位有广泛的纤维病变，或者根本无甲状腺组织。此外，呆小病患者牙齿萌出、骨胳骨化及骨胳愈合均延迟。散发性及家族性呆小病的病理变化为粘液性水肿及甲状腺激素缺乏所致的发育不良现象，这些现象在骨胳及神经系统表现得最明显。散发性呆小病中，其甲状腺可萎缩、变小或完全缺如。
地方性呆小病的临床表现特点是呆、小、聋、哑、瘫，甲状腺肿可有可无，其症状与体征为：
❶智力低下，影响中枢神经系统的发育。障碍有两个阶段： 一是胎龄3～5个月，另一是出生后5个月内，一直持续1～2年，甚至3～4年，前一阶段尤为重要。症状可轻可重、严重者可达白痴程度，较重者虽能自理生活，但不能从事复杂的生产劳动，不能适应社会生活，轻者能做简单运算，参加比较简单劳动，但效率不高。
❷体格发育延迟，身材矮小、耻骨联合以下部分比以上部分为短，牙齿发育延迟，开始坐、站、走的年龄均延迟，行路不稳、摇曳、鸭步，甚至瘫痪。无阴、腋毛。性器官幼稚、骨胳发育迟缓，骨龄落后较明显。
❸聋哑、地方性呆小病患者聋哑发生率远远超过非甲状腺流行区普通人群中的聋哑发生率。河北省承德市郊呆小病患者中95%有不同程度的听力障碍，97.5%有不同程度的言语障碍。
❹甲状腺肿见于少数患者，但有因地区不同甲状腺肿发生的情况也不同。承德市近郊，患者有甲状腺肿者占40%，其中2/3为轻度。河北省涉县仅为18.1%，河北省保康县（食盐已加碘）更低，仅10.3%。辽宁省赤峰县徐家窝铺大队则为50.0%，均系Ⅰ～Ⅱ度甲状腺肿。
❺克汀病面容，典型病例面部表情淡漠、傻笑及傻相，头大、额短、头发干、粗而脆，眼睑肿，眼距宽，鼻梁塌，鼻翼肥厚，唇厚，舌大，张口伸舌，流涎，耳大而软。有人认为这是整个面部骨胳发育延迟所致。
❻临床甲状腺功能低下表现，其发生率高低，国内外各地区很不一致。临床表现有粘液性水肿，表情淡漠，嗜睡，怕冷，少汗，体温低，脉搏慢，血压偏低，腹胀，便秘，常有脐疝，皮肤粗糙、干，常呈黄或灰白、灰黄色，有的患者心脏可略增大，收缩压低，脉压低，心搏出量降低，腱反射时间明显延长。
❼神经系统症状除上述症状体征外，尚有明显的神经、肌肉运动障碍，如驼背、膝、股关节弯曲，活动受限，膝、踝阵挛，病理反射阳性，腱反射亢进，也有反射迟钝者，少数患者下肢瘫痪，有的尚有不自主运动，甚至抽搐或癫痫样发作。关于地方性呆小病的临床类型，目前趋向于分为粘液性水肿型、神经型及混合型（即中间型）。神经型地方性呆小病的特点是精神缺陷，聋哑、神经肌肉挛瘫，常有大的多结节型甲状腺肿，几乎没有临床甲状腺功能低下，生长迟滞，侏儒，以上两种类型的主要临床表现归纳如下(表1):

表1 两种类型地方性呆小病的主要临床表现比较

从上表可看出，两型间症状错综复杂，常有交叉，有时无法截然分开。实际上更为多见的是混合型，其特点是兼有两型症状及体征，有的较多倾向于粘液性水肿型，有的较多倾向于神经型。
散发性呆小病 散发性呆小病甲状腺功能低下的症状和体征明显，常有粘液性水肿。智力低下不如地方性呆小病明显，体格发育障碍如身材矮小，骨化中心出现迟缓，骨骺闭合延迟等均明显，患者一般无聋哑，没有地方性呆小病那些神经肌肉运动障碍。
家族性呆小病 家族性呆小病(Pendred综合征)女性较多，出生后即有听力障碍，但至儿童期才出现甲状腺肿，故听力障碍。甲状腺肿大及氯酸钾排泌试验阳性系本病的三大特点。上述Pendred综合征仅代表家族性甲状腺肿若干亚型中的一个类型，其他类型如甲状腺摄碘无能、碘化酪氨酸偶联缺乏，脱碘酶缺乏，甲状腺球蛋白合成异常等，临床上都表现为不同程度的甲状腺肿，聋哑，智力低下。
呆小病的实验室检查 骨胳X线检查示骨化中心出现延迟，骨骺甚至到成年还未融合，颅骨骨缝线持久存在为早期诊断的主要依据。血清蛋白结合碘(PBI)常低于2μgdl，无甲状腺的呆小病患儿甲状腺部位无1³¹I聚集，地方性呆小病患者多伴有甲状腺肿，患儿的甲状腺对131I的摄取率显著增加，呈“碘饥饿”曲线散发性呆小病中摄1³¹I率低于正常者多见。血清甲状腺素(T4)水平减低，新生儿中用脐带血常规测定T₄为呆小病的筛选试验。近年来发现患者血清反T3(rT3)及3,3′T2是低的，因而这两项检查可作为早期诊断的灵敏指标，对新生儿的早期诊断尤为适用。血清促甲状腺激素(TSH)含量显著升高，TRH兴奋试验呈过高反应。血色素及红细胞降低。
呆小病的治疗 早期治疗使病人及早获得足够剂量的甲状腺激素，可望得到正常的生长、发育，治疗愈迟，效果愈差。可用的制剂有干甲状腺片，L-甲状腺素钠(T4)，三碘甲状腺原氨酸(T3)。下列每日治疗剂量可作参考： 为采用干甲状腺片，4个月以下每天给4～8mg口服，4～8个月12～30mg,8～12个月30～60mg,1～2岁45～90mg,2～4岁60～120mg,4～12岁90～120mg。开始剂量应偏小，为足量的1/3左右，以后逐渐增加，一般1～2周增加一次，每次15mg左右，至临床症状显著改善，其所用剂量即可作为维持量。T3和T4联合应用于新生儿白痴病时T3剂量为5μg，每8小时口服一次，T4剂量为每日一次25μg,3天后T4剂量增至每日37.5μg。6天后T3剂量减至2. 5μg，每8小时口服一次，以后视病情T4剂量可增至50μg，而T3剂量可递减甚而停用。9个月至2岁的幼儿，每日需T4剂量50至150μg，如骨胳成熟和生长速度有障碍，剂量应予增加。
由于患儿处于生长发育过程中，故维持量应随年龄每1至2年增加一次。替代治疗应终身给予。治疗中应随时视病情需要调整剂量，如发生烦躁、心动过速、多汗、腹泻、恶心等反应应酌情减量或暂停服用。治程中应同时加强营养，补充钙、铁，维生素，伴明显佝偻病者应口服或肌注维生素D₂或D₃。
估计疗效的指标是：食欲好转、精神活泼、便秘、腹胀消失，生长迅速旺盛。但由于在胎儿早期大脑发育就需要甲状腺激素，故神经系统对缺乏甲状腺激素引起的损害特别敏感，即使患者甲状腺功能减退时间不长，遭到的损伤往往难以修复，智力预后仍较差。
呆小病的预防 极为重要。由于地方性呆小病的基本病因都是缺碘，故预防常采取以下措施：
❶碘盐： 由于多年供应碘盐，现在很多经济比较发达的国家，地方性呆小病已近于消失。例如，很早就供应碘盐的瑞士，50多年来已无新生的呆小病病人，现在还残留的病人都是供应碘盐以前的五、六十岁的患者。我国也相同，凡是坚持供应碘盐的地方甲状腺肿病区，如河北承德同样已经见不到典型的呆小病人，残存的只是20岁以上的久病患者。值得注意的是，那些食盐加碘时断时续的地方，仍有新的呆小病出生。
❷碘油： 把儿童智力商数50作为评定地方呆小病的界限则怀孕前注射碘油可以预防地方性呆小病，但怀孕4～7个月后才注射就得不到预防作用。鉴于碘油防治经济有效，使用方便，所以在一切碘盐尚未建立或正在建立尚未落实的地方病区，应立即组织一次碘油注射，特别是给育龄妇女的注射，以防止地方性呆小病人的发生是非常必要的。
❸合理营养： 长期严重的缺碘和蛋白质、热量不足几乎是平行的。妊娠前补给碘虽可使智力商数提高，并超过呆小病儿童的界限，但仍有一定数量的儿童表现智力迟钝。所以，地方性呆小病儿童除缺碘外，亦不能忽视其他营养因素的作用。营养不良可引起甲状腺缩小，甲状腺功能减退，从而影响儿童体力、智力水平。因此，使居民营养在蛋白质、热量、维生素和无机盐方面达到合理的要求是预防本病的另一重要措施。除上述措施外，对本病严重流行区的孕妇供应足量的甲状腺制剂，或孕期最后3～4月，每日加服碘化钾20～30mg亦可起到预防作用。由于党和人民政府的重视，目前在国内地方性甲状腺肿流行区，碘化食盐及碘油注射等防治工作大力开展，本病已较少见，此外，妊娠合并甲亢用硫脲类药物治疗者，应尽量避免剂量过大，并同时用少量干甲状腺片，以预防本病发生。妊娠合并甲亢禁用131I治疗，诊断用的示踪剂也应避免，代以体外试验。