叶酸缺乏的巨幼细胞贫血
叶酸是维生素B族中的一种，其功能是在细胞内许多代谢过程中，特别是关于嘌呤和嘧啶核苷酸及DNA的合成以及氨基酸的互变过程中起辅酶的作用。
在国内叶酸缺乏引起的巨幼细胞贫血远比B12缺乏引起者多见，散见于全国各地，而以山西、陕西、河南等省最为多见。
叶酸的代谢和功能 叶酸亦称蝶酰谷氨酸(pteroylg-lutamic acid)，是由喋呤、对氨基苯甲酸基和左旋-谷氨酸基三部分结合而成，结合的谷氨酸越多(最多可达7个)，其溶解度越低。治疗用的叶酸是人工合成的单谷氨酸化合物。
叶酸广泛分布于多种蔬菜的绿叶、水果、瓜、豆、动物的肝、肾和酵母等食物中。肠道内细菌也能产生叶酸。一般食物中的叶酸虽然含量丰富，但在大量水中烹煮过久能将大部分破坏。
人类自己不能合成叶酸，必须依靠食物中的叶酸加以消化而吸收。食物中的聚谷氨酸叶酸不能直接被吸收，必须经小肠分泌的结合酶γ左旋-谷酰胺羧基肽酶将它变成单谷氨酸叶酸后方能被吸收。口服人工合成的蝶酰谷氨酸，不论剂量大小，约80%(范围40～90%)可被吸收。叶酸的吸收主要是在空肠的近端。
叶酸被吸收后，在肝脏中以聚谷氨酸的形式被贮存。用微生物学方法测定，正常人全身各组织中叶酸的贮藏量约为5～20mg，其中约半数在肝脏中。据估计，正常人每日所消耗和需要吸收的有活性的叶酸至少为50μg。如每日从食物中摄入的活性叶酸为5μg，四个半月后即可发生巨幼细胞贫血。叶酸自尿中排出，排泄量与口服剂量之大小有关，如口服剂量<0.2mg/d时，尿中排泄几乎没有，如剂量为1mg/d时，排泄量为6%,2mg/d时为10%,5mg/d时为50%,15mg/d时为80%。
正常成人每日所需叶酸量估计至少为50μg。考虑到某些因素能影响叶酸的吸收，联合国世界卫生组织推荐每日需要摄取的叶酸量为： 成人200μg，婴儿40～60μg，儿童100μg，孕妇400μg，哺乳妇女300μg。一般食物中叶酸的含量是足够人体所需要的，但如果食物加热烹煮过度，大量叶酸可被破坏。食物质太差，量太少，则叶酸的含量可以不够需要，特别对妊娠或哺乳的妇女和婴儿。
叶酸是一种辅酶，对氨基酸，嘧啶和嘌呤代谢中极重要的单碳转递起着关键性的作用，对核蛋白的合成起辅酶作用，对嘌呤环中碳2及8的合成，叶酸都是不可缺少的。在DNA胸腺嘧啶合成的过程中叶酸起重要的作用。
病因 叶酸缺乏可发生于下列各种情况：
❶营养不良： 大多数叶酸缺乏引起的巨幼细胞贫血是因食物中叶酸的含量太少所致。虽然蔬菜中叶酸的含量相当丰富，但过度的加热烹煮可使大部分被破坏。在婴儿中哺育不当，成人中营养不良常常引起叶酸缺乏的巨幼细胞贫血；
❷需要量增加： 妊娠、哺乳、溶血性贫血、恶性肿瘤、白血病及淋巴瘤、铁粒幼细胞贫血、甲状腺机能亢进，某些皮肤病（牛皮癣）等均能增加机体对叶酸的需要，如体内本来贮藏量不足，食物中叶酸的供应稍不足，即可发生巨幼细胞贫血；
❸肠道吸收障碍：某些肠道疾病如麦胶肠病、乳糜泻、热带口炎性腹泻、胃切除、小肠切除等常因叶酸的吸收障碍而发生巨幼细胞贫血；
❹药物： 叶酸对抗物能阻碍叶酸的被利用。抗惊厥药、抗结核病药等亦能影响叶酸的吸收。近年有一些报道认为口服避孕药可以引起血清叶酸降低，偶尔可发生巨幼细胞贫血，但其他研究者不能得到同样的结果，故尚未得到一致公认。
临床表现 叶酸缺乏的主要临床表现有二：
❶巨幼细胞贫血；
❷舌炎。这些表现与维生素B12引起的巨幼细胞贫血是无从区别的，但是没有神经系统的症状、体征。此外，患者常有腹泻，食欲不振，全身乏力等症状。胃液中游离盐酸也可消失，经治疗后可再出现。胃液中内因子存在。
诊断 确定叶酸缺乏主要有下列两种方法：
(1)血清叶酸测定： 有两种测定方法。
❶微生物学测定法： 这是最常用的方法，但所得结果有时与临床表现和血液形态学发现不一定能完全符合。此试验的原理与测定B12的微生物学方法相仿，所用的细菌是干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。血清叶酸的正常值为6～21μg/L，平均约为10μg/L。血清叶酸<3μg/L常表示叶酸缺乏并有临床表现；如在3～6μg/L间比较难决定，这种情况常没有叶酸缺乏的临床和血液形态学改变，它可能是叶酸缺乏亚临床的早期表现；
❷核素测定法： 这是近年新发展的一种检查方法。其应用价值尚待作出评价，
(2)红细胞叶酸测定： 红细胞内所含叶酸的浓度比血清高10～20倍。组织内叶酸已缺乏但尚未发生巨幼细胞贫血时，红细胞叶酸的测定对叶酸缺乏作出决定尤其有价值。测定的方法即血清叶酸的测定方法而稍加改变。正常值为160～640μg/L。低值出现于叶酸缺乏时，但在维生素B12缺乏时，红细胞叶酸含量亦可低于正常。
(3)亚胺甲基谷氨酸排泄试验(Forminoglutamate[FIGlu]excretion test): 叶酸缺乏时，组氨酸转变为谷氨酸的过程受到干扰，其代谢中间产物FIGlu的产生增加并从尿中大量排出。受试者在试验前先口服组氨酸20g。正常人服组氨酸后，尿中没有或极少含有FIGlu，但叶酸缺乏时尿中有大量FIGlu排出；如果巨幼细胞贫血患者的检查结果阴性，对排除叶酸缺乏的可能很有价值。
(4) 叶酸吸收试验： 此试验用以衡量患者对叶酸的吸收是否正常，其原理与试验B12吸收的Schilling试验相仿。以3H为标记的叶酸40μg/kg，一次口服，随即注射无核素标记的叶酸15mg，然后测定尿的放射作用。正常人从尿中排出口服叶酸剂量的32～41%; 如排出量<26%表示肠道对叶酸的吸收有障碍。
(5) 治疗性试验：用“生理性”小剂量叶酸0.2mg/d治疗，如果贫血是叶酸缺乏引起的，用药后即可观察到临床症状、血象和骨髓象的进步。如贫血是维生素B12缺乏引起的，用较大剂量的叶酸5mg/d治疗，血象和舌炎也能好转（各病人的进步程度不一致），但用上述“生理性”小剂量治疗则完全无效。因此，此方法不但对叶酸缺乏的诊断有用，且可与B12缺乏作鉴别诊断。
治疗 首先祛除病因。叶酸治疗常用剂量为每日5～10mg。由于剂量较大，即使有肠道吸收功能紊乱者，也能有相当部分的叶酸被吸收而达到治疗的目的。在采用叶酸之前，必须首先肯定巨幼细胞贫血不是维生素B12缺乏引起，以防造成神经系统损害的严重后果。
伴有叶酸缺乏的各种临床情况如下：
营养性大细胞性贫血 营养不良引起叶酸缺乏比维生素B12缺乏更易发生，这是因为体内叶酸的贮存量相对地较少，而食物中的叶酸在食物烹煮时又易被破坏。患者大多以谷类为主食，又很少进食新鲜蔬菜、瓜果和肉食。长期纵酒者和慢性病患者也常因进食较少而可致叶酸缺乏。长期接受血液透析的尿毒症病人，可因进食少同时通过透析丧失叶酸而发生叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血。这些病人可以同时有维生素B12缺乏，也可有其他营养物质缺乏如铁缺乏、维生素B1缺乏和菸草酸缺乏。在治疗时除给予叶酸外，也应注意其他所缺少营养物质的补充。
妊娠期巨幼细胞贫血 常发生于妊娠后期，此时叶酸的需要量可超过平时的5～10倍，而同时因营养不良，从食物中摄取的叶酸量不够。很多孕妇在妊娠晚期的血清叶酸或红细胞叶酸浓度降至正常值以下，可有轻度的骨髓变化，但不一定发生贫血。如叶酸缺乏进一步加重则贫血即出现。对这种病例，叶酸治疗的效果很好。在妊娠时可每日口服叶酸0.5～1mg，作为预防性治疗。
婴儿期营养性巨幼细胞贫血 大多发生于一岁以下的婴儿。婴儿生长快速，对叶酸的需要量相对地比成人高。如果喂养不当，加上长期腹泻、感染等因素，就容易发生这种贫血。早产儿中尤其容易发生。维生素C与还原叶酸的稳定有关，维生素C缺乏有促使叶酸缺乏的作用，故婴儿巨幼细胞贫血常与维生素C缺乏同时存在。但在坏血病患者中不一定都有巨幼细胞贫血。
主要的临床表现为面色苍白、烦躁不安、精神萎靡、食欲不振、体重不增，常同时有呼吸道或消化道感染的症状、发热亦颇多见。偶尔皮肤和粘膜可有瘀点。贫血常较严重。如无适当治疗，死亡率颇高。
每日口服叶酸5mg的疗效很好。治疗应持续至血象完全恢复正常，感染得到控制。维生素C与叶酸同时合用，疗效更好。对早产儿、曾经接受换血输血的新生儿和有长期感染的婴儿应注意预防性的叶酸治疗。
营养性大细胞性贫血、妊娠期巨幼细胞贫血和婴儿期营养性巨幼细胞贫血三者的发生都与营养不良有关。过去国内某些地区较多见。随着人民生活的好转，现在已明显减少。这些贫血目前在热带非洲仍较多见，是一种恶性营养不良综合征(当地称为Kwashiorkor)的一部分症状。
麦胶肠病及乳糜泻 麦胶肠病原称非热带性口炎性腹泻，亦称特发性脂肪下痢(idiopathic steatorrhea)，在儿童患者中称为乳糜泻。最多见于温带地区。其特点为小肠粘膜的绒毛萎缩，上皮细胞由柱状变成骰状，粘膜层有淋巴细胞浸润。此病的发生与进食某些谷类食物中的麦胶有关。患者对多种营养物质如脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素以及铁等矿物质的吸收均有障碍，血清和红细胞叶酸含量降低，尿中FIGlu的排泄增多。少数病人维生素B12的吸收也有障碍，但一般不至于引起巨幼细胞贫血，而叶酸缺乏是主要原因。
主要的临床表现为软弱乏力，间歇性腹泻，体重减轻，消化不良，腹胀不适，舌炎和贫血。食欲尚可，罕有发生神经系统症状者。大便水样或糊样，量多，色淡，多泡沫，很臭，含有多量脂肪。血象和骨髓象属典型的巨幼细胞型，但较轻者可以是正常幼红细胞型，仅有少数类巨幼细胞和巨型晚幼粒细胞。骨髓贮存铁可以减少或消失。诊断可根据临床特点，粪便检查，血液学检查及叶酸吸收试验等。此外，有采用空肠活检作为诊断依据者，并观察停止进食含有麦胶的食物后的组织学效应。本病用叶酸治疗的效果很好，贫血消失后宜用小剂量(0.5～1mg/d)叶酸作维持治疗。用维生素B12治疗血象亦能改善，但不能完全恢复正常。缺铁者应加用铁剂治疗。进不含有麦胶的食物，但单纯依靠饮食治疗而不用叶酸治疗者血象进步常很缓慢。
热带口炎性腹泻 亦称热带营养性巨幼细胞贫血，其症状和组织学改变与麦胶肠病相似。其病因至今不很清楚，但可能与感染有关。本病多见于印度、东南亚、中美、西印度群岛以及中东等热带地区的居民或侨居者，和曾经到过这些地区的旅行者。患者先有血清叶酸含量的降低，久后发生巨幼细胞贫血。血清维生素B12含量也可以减低。口服叶酸同时加用广谱抗生素能使巨幼细胞贫血、腹泻、消瘦、肠道吸收不良等症状缓解。缓解后应以小剂量叶酸作维持治疗以防复发。同时有维生素B12缺乏者应加用B12治疗。
药物引起的叶酸缺乏 某些药物可能影响叶酸的吸收或干扰叶酸的代谢而发生巨幼细胞贫血。这些药物可分成二大类：
❶抗癫痫药物苯妥英钠、抗结核病药异菸肼、环丝氨酸及催眠药苯乙哌啶酮等，可能通过影响聚谷氨酸叶酸在肠内分解而影响叶酸的吸收。长期服用这些药物者，血清叶酸浓度常减低，但发生巨幼细胞贫血者仅少数。平时食物中叶酸含量不足，或有妊娠、腹泻、肠道吸收障碍或其他因素则发生巨幼细胞贫血的可能增大；
❷抗癌药物氨甲喋呤能抑制二氢叶酸还原酶的作用，而这种酶是叶酸代谢中起关键作用的酶。因此，氨甲喋呤如应用过久，可因影响叶酸代谢而发生巨幼细胞贫血。停药后或同时加用四氢叶酸对预防和治疗均能起到良好作用。利尿药三氨喋啶、抗疟药乙胺嘧啶和抗细菌药三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)均有与氨甲喋呤相似但较微弱的作用，偶尔有引起巨幼细胞贫血者。因此在应用此类药物时，亦应注意对叶酸代谢的影响。
慢性溶血性贫血、恶性病和其他疾病时的巨幼细胞增生症 慢性溶血性贫血由于红细胞增生旺盛，消耗了大量叶酸，同时可能还有摄入量不足和感染等因素，加重叶酸的缺乏，促使骨髓中出现大量巨幼细胞或不典型的巨幼细胞。这种情况可发生于镰形细胞贫血及阵发性睡眠性血红蛋白尿等。叶酸治疗常可得到较好的疗效。类似的情况也可发生于铁粒幼细胞贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病。广泛的转移癌、炎症、广泛的皮肤病如牛皮癣（特别是用氨甲喋呤治疗者）以及甲状腺机能亢进者，对叶酸的需要量增加，有时骨髓中亦可出现巨幼细胞。
叶酸或维生素B12治疗无效的巨幼细胞贫血 少数疾病如乳清酸尿和红白血病伴有巨幼细胞贫血，但血清叶酸或维生素B12的浓度并不降低，用叶酸或B12治疗亦无效。乳清酸尿是一种遗传性疾病，其嘧啶代谢异常，除有巨幼细胞贫血外，尚有精神发育迟缓。尿中有乳清酸结晶出现。用尿嘧啶治疗有效。红白血病患者的骨髓内有巨幼细胞增生，并可出现双核、三核甚至四核的巨幼细胞，有的体积特大。这种细胞的发生机理现在还不大清楚，但与叶酸或B12的缺乏无关。