卵巢及其激素

卵巢是女子的性腺，为一对扁椭圆形、灰白色器官、成年妇女的卵巢约4×3×1cm³大小，双侧重约10～20g。其主要功能为排卵（生殖功能）及分泌女性激素 （内分泌功能）。
卵巢皮质内含大量始基卵泡，出生时有100万～200万个。在女性一生中仅有少数始基卵泡发育成熟，能达排卵阶段的仅400～500个。始基卵泡是由卵母细胞和其外周的一层扁平细胞构成。当扁平细胞发育成立方上皮时，即称为初级卵泡。接着立方上皮分裂形成多层的细胞浆内含颗粒的颗粒细胞；颗粒细胞迅速增生，细胞之间出现间隙，内充满漏出液称卵泡液。颗粒细胞分泌粘液性物质在卵细胞周围形成一透明带。卵泡外的间质细胞绕卵泡排列，逐渐增厚形成卵泡内膜(theca interna)和卵泡外膜(thece externa)两层卵泡膜。颗粒细胞的间隙逐渐融合形成一大腔为卵泡腔，卵细胞被挤向一侧形成卵丘，这时已是成熟卵泡，成熟卵泡的直径为10～20mm(图1)

图1 成熟卵泡模式图
1.颗粒细胞 2.卵 3.透明带 4. 卵丘 5.基底膜 6.内膜 7.外膜

成年妇女在垂体促性腺激素作用下，每个周期有数个至十数个卵泡同时发育，但由于垂体分泌的促性腺激素量有限，常只能保证一个卵泡发育成熟，其他则在发育不同阶段先后萎缩，称为闭锁卵泡。随着卵泡的发育成熟，卵泡逐渐靠近卵巢表面，有一处卵巢壁变薄。在大量LH的作用下，卵泡壁的蛋白酶、胶原酶和透明质酸酶活性增加，使卵泡壁破裂，此时卵细胞、透明带、放射冠（围绕卵细胞的一层颗粒细胞） 以及部分卵丘内的颗粒细胞一起自卵巢排出至盆腔内，此过程称为排卵(ovulation)。排卵后残存的卵泡壁内陷，卵泡膜血管出血、卵泡壁内积有血液，卵泡变为血体。在垂体分泌的少量LH作用下，残留的颗粒细胞变大，胞浆内出现黄色颗粒状类脂质，称为颗粒黄体细胞。同时卵泡内膜细胞也转化为暗黄色的内膜黄体细胞，血体变成黄体。排卵后一周左右黄体发育达最高峰称为成熟黄体，直径约1～3cm，占卵巢的1/3，排出的卵如未受精，在排卵后8天黄体细胞的胞浆内出现空泡和大的脂滴，核逐渐消失，细胞停止分泌活动、并发生纤维样变，使整个黄体外形发白，称为白体。若排出的卵受精，黄体在受精卵分泌的绒毛促性腺激素的作用下继续发育成为妊娠黄体。
卵巢合成和分泌的主要性激素有雌、孕、雄激素，妊娠期还分泌弛缓素(relaxin)。雌、孕、雄激素的结构与胆固醇类似，由四个环和三个侧链组成，又称甾体激素。以“田”代表四个环， 以“巛”代表三个侧链(图2)。

图2 三种雌激素的结构式

雌激素是能引起实验动物动情物质的总称。从人体中已提取出近20种天然雌激素，对其中了解较多的是17β-雌二醇(17β-estradiol)。雌酮(estrone)，及雌三醇(est-ciol)。雌二醇的活性最强，雌酮和雌三醇的活性仅为雌二醇的1/10和1/1000。
雌激素可增加子宫去氧核糖核酸 (deoxyribonucleicacid,DNA)、蛋白质的合成，加速细胞分裂，细胞增生与肥大，使子宫内膜发生增殖变化(内膜增厚，腺体、血管和基质细胞增生)。也可促进子宫肌增生，增加肌细胞内肌纤蛋白和肌凝蛋白的含量。在雌激素的作用下子宫肌的膜电位增加，动作电位发放频率增加，子宫肌自发收缩增加，对催产素的敏感性也增加；宫颈分泌大量清亮稀薄的粘液，易拉成丝，内含大量多糖和硫氢基，有利于精子穿透，干燥后出现羊齿植物样结晶；阴道上皮增生，糖元含量增加，粘膜增厚出现皱折，阴道表浅上皮细胞角化，可据以判断体内雌激素的水平；也促进大、小阴唇的发育。小剂量的雌激素可增加输卵管运动，促进卵的输送； 但较大剂量则可使输卵管峡部环形肌持续收缩延缓卵的输送。雌激素还可促进乳腺导管增生，乳头乳晕色素增加； 并可促进卵的发育和延长黄体的寿命，雌激素对下丘脑中枢有反馈作用，小剂量(约30～40μg)可促进LH的分泌，剂量超过80μg时可抑制LH分泌和排卵，这是复方避孕药的主要作用机理。雌激素也作用于下丘脑的血管运动中枢，如绝经时由于雌激素含量减少，血管运动中枢不稳定，妇女常出现面部潮红、夜汗等，而用雌激素则可减轻症状。
在代谢方面，雌激素促进骨钙沉积，降低骨胳对内源性甲状旁腺的反应性，抑制破骨细胞的活动，因而在青春早期女孩生长较快，但同时又促使骨骺闭合，故不能使身高明显增加。绝经后由于雌激素缺乏，骨质吸收加速而造成骨质疏松，引起脊椎压缩，出现老年性弯曲。雌激素可降低血浆胆固醇和胆固醇磷脂之比，α-脂蛋白显著增加，β-脂蛋白减少，有利于抑制冠心病的发展。雌激素也影响体脂分布，形成女性特有的体态。此外，还能促进血管内液体转移到组织间隙，使血容量减少，引起醛固酮分泌，促进肾小管水和钠的重吸收，经前期紧张症的水肿与之有关。
孕激素是在切除卵巢黄体后能维持妊娠的化合物的总称。活性最强的是孕酮(progesterone)，此外还有20α-羟孕酮与17α-羟孕酮，其他都是这三种孕激素合成过程中的中间或代谢产物。孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，有利于孕卵着床和维持妊娠。子宫孕酮受体受雌激素调节，故孕激素必须在雌激素作用的基础上才能发挥作用。孕酮使子宫内膜呈分泌期变化，有利于孕卵在宫内生存；促进子宫内膜间质细胞转化为蜕膜细胞，抑制母体免疫反应，减少子宫肌的自发活动，使子宫处于阻滞状态，有利于胚胎在宫内发育；使宫颈粘液减少变稠，拉丝度减少，中性多糖含量减少，精子难以穿过。在孕酮作用下阴道涂片出现褶卷的嗜碱性细胞，在雌激素的配合下孕酮促进乳腺腺泡发育，孕酮有拮抗醛固酮作用促进尿钠的排泄，但这又代偿性地引起醛固酮的分泌而最后导致水和钠的潴留。孕酮直接作用于下丘脑的体温调节中枢，提高定点的水平或通过甲状腺素产热作用的增高使基础体温升高，因而可用黄体期基础体温升高作为排卵的指标。孕酮使子宫、血管和消化道平滑肌的紧张性下降，因此在妊娠时易发生静脉曲张、痔、便秘、输尿管积水等情况。
卵巢间质细胞和肾上腺皮质都能分泌少量雄激素。雄激素与雌激素的适量配合使阴毛和体毛呈正常女性分布。
雌激素主要在卵泡的内膜细胞合成，颗粒及内膜黄体细胞也能合成。妊娠时胎盘滋养层合体细胞也能分泌大量雌激素特别是雌三醇。成年妇女月经中期雌二醇的产生率为250～500ng/24h，血雌二醇浓度卵泡期为50pg/ml，排卵前期为250pg/ml，黄体期为129pg/ml，血中雌激素大部与性激素结合球蛋白(sex hormone bindingglobulin) 结合，少量为游离形式具有生物活性。雌二醇、雌酮主要在肝脏转化为雌三醇或16-表雌三醇，2-羟基雌酮等，以葡萄糖醛酸甙或硫酸盐的形式由尿排出。
卵巢黄体细胞、胎盘能分泌大量孕酮，卵巢颗粒细胞和内膜细胞分泌少量。孕酮的产生率，滤泡期为2.6mg/24h，黄体期22ng/24h，妊娠末期300mg/24h。血孕酮浓度，滤泡期0.5ng/ml，黄体期10～20ng/ml，妊娠晚期200ng/ml。血中90%的孕酮为结合形式，一半与白蛋白结合，另一半与皮质甾体结合蛋白结合。17α-羟孕酮由黄体分泌，排卵时呈一个峰，是判断黄体功能的重要指标。
孕酮为体内其他甾体激素的前身可形成各种有活性的代谢产物。孕酮主要在肝脏灭活，还原为孕烯二醇酮、孕烯二醇、孕烯三醇。从尿中排出。
雌、孕、雄激素的合成途径是类似的，都是由胆固醇（来自血浆或细胞利用乙酸盐合成的）转化而成。胆固醇在羟化酶作用下，在辅酶Ⅱ和分子氧存在下在20α和22R位羟化，后者在20、22裂解酶作用下形成孕烯醇酮(pre-gnenlone)。孕烯醇酮是合成一切甾体激素的关键性中间体。在异构酶作用下它可转变双键的位置 (将5、6碳原子之间变为位于4、5碳原子之间)，在3β羟甾体脱氢酶作用下将3位的羟基转变为酮基形成孕酮。另外孕烯醇酮在17-羟化酶作用下可转化为17-羟孕烯醇酮，后者在裂解酶作用下除去20、21位碳原子产生脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)；在异构酶和3β羟甾体脱氢酶作用下形成雄烯二酮(androstenedione)；在17-羟化甾体脱氢酶作用下，雄烯二酮和睾丸酮可互相转化。雄烯二酮或睾丸酮经过酶促反应将A环转变成苯环称芳香化。芳香化后分别形成雌酮和雌二醇。雌二醇在肝内转化为雌三醇，甾体组织生物合成途径类似。细胞生物合成最后产物取决于该细胞含有的酶。例如内膜细胞具有转变孕烯醇酮为雄激素和使之芳香化的一切酶系统，故最终产物为雌激素； 而黄体颗粒细胞相对缺乏17-羟化酶和17-裂解酶，不易将孕烯醇酮和孕酮转化成其它甾体激素，故主要合成孕酮(图3)。LH能调节卵巢合成甾体激素是由于它促进胆固醇脂转化为胆固醇以及促进胆固醇的20α羟化。

图3 甾体激素合成简图

甾体靶细胞胞浆存在甾体激素特异性受体。甾体激素通过细胞膜与之结合使受体活化。活化的甾体受体复合物通过核膜与染色质上非组蛋白构成接受位结合，使染色质去阻抑，有利于RNA聚合酶发挥作用，促进各种RNA、蛋白质的合成，显示各种甾体激素特有的生物活性。