佝偻病和软骨病

佝偻病和软骨病是由不同病因引起的以骨和骨骺软骨缺乏正常的骨盐沉积，骨基质钙化不足，骨样组织较多，骨质较正常人软为特点的疾病。临床表现为骨痛和畸形。佝偻病是发生在儿童的疾病，发育受影响，使身材矮小。软骨病发生在生长已停止的成人，临床表现常不典型。该病在我国解放前常见和严重，解放后，随生活水平的提高，已显著减少和减轻，但非营养性的佝偻病和软骨病并非罕见。
病因和分类
维生素D 缺乏 主要原因有：
❶营养不良： 饮食缺乏，日光照射少使维生素D供给不足，多次妊娠及长期哺乳则丢失过多；
❷维生素D吸收不良： 见于胃肠切除术后，胆盐缺乏，胰腺及小肠疾病或切除术后；
❸维生素D合成障碍：肝硬化所致的25羟化作用障碍，慢性肾功能衰竭使1,25二羟维生素D合成减少以及甲状旁腺功能减退伴血磷升高，不利于1,25二羟维生素D的合成；
❹遗传缺陷：维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型是由于肾脏缺乏1α羟化酶，血浆1,25二羟维生素D水平降低的一种隐性遗传病。维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型也是一种隐性遗传病，由于靶细胞缺乏1,25二羟维生素D受体，1,25二羟维生素D不能发挥应有的效应，血钙降低并诱发继发性甲状旁腺功能亢进，血浆1,25二羟维生素D水平增高；
❺抗癫痫药物诱导肝微粒体酶的活性，从而增加维生素D及其代谢产物的分解。
血磷降低 持续的低血磷可造成佝偻病和软骨病，如长期口服与磷结合的抗酸制剂，性联-X染色体低血磷症（为肾脏丢磷的遗传病），某些良性或恶性肿瘤能分泌磷利尿或干扰维生素D代谢的体液物质。
代谢性酸中毒 如远端肾小管酸中毒，Fanconi综合征等。
发病机理 正常时，外源性的麦角留醇食入后和皮肤中由胆固醇合成的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下分别转变为骨化醇(维生素D₂)和胆骨化醇(维生素D₃)。后两者通过肝脏代谢为活性较强的25羟维生素D。25羟维生素D又通过肾脏代谢，在甲状旁腺激素(PTH)的影响下，形成活性最高的1,25二羟维生素D，具有很强的促进肠道吸收钙，动员骨钙以及增进肾小管回吸钙的作用；而在降钙素影响下，25羟维生素D在肾脏转化成活性很小的24,25二羟维生素D。当维生素D缺乏，25羟维生素D及1,25二羟维生素D生成减少时，肠道吸收钙减少，钙转运到骨内或从骨中输出量减少，摄入的钙仅小部分被吸收，大部分从粪便排出，病人表现为低血钙及低尿钙。当低血钙达到相当水平时，反馈地引起甲状旁腺增生，PTH分泌增多，PTH直接或间接动员骨中钙 （和磷），增加肠道吸收钙，以及增加肾小管回吸钙，以提高血钙水平。同时，PTH减少肾小管回吸磷，尿磷增多，产生低血磷。这时，骨吸收增加，骨形成也代偿增加，但骨吸收仍大于骨形成。而且由于钙和磷的不足，新形成的骨基质矿化不足。其他因素也影响骨基质的矿化，如胶原基质不足，无机焦磷酸盐增多，骨母细胞和软骨细胞功能异常等。
病理 主要是骨骺板及骨的异常。骨骺与干骺端连接部分叫骨骺软骨，即骨骺板，在X片上叫骨骺线。在佝偻病时，软骨细胞增生，不仅增加了骨骺板的长度，也增加了其宽度，加上骨基质钙盐沉积障碍，骨质软化，在肌肉拉力或体重压力下，便产生了佝偻病特有的骨和肋骨端的膨大，即骨骺-干骺区的杯状改变。佝偻病和软骨病病人的骨比正常人小和轻，骨中钙和磷的含量比正常人低。由于钙或磷减少，或两者均减少，羟磷灰石在骨基质上的沉积减少，以致钙化减少，而骨样组织不减少。有时一大片的皮质或髓质骨几乎都由骨样组织代替，X线片上表现为带状透亮区，叫做假骨折，这是软骨病的特征性改变。长期的低血钙使甲状旁腺继发增生，甲状旁腺素(PTH)分泌增加，故在骨质软化的组织学改变上还可合并轻度至中度的纤维骨炎改变。继发性甲状旁腺功能亢进的表现是破骨细胞对骨质的吸收、新骨的形成、骨髓纤维化，有时可见小的“褐色瘤”。
佝偻病和软骨病也可对全身各系统有影响。长期低血钙引起继发性甲状旁腺增生和功能亢进。严重者可有肌张力降低，肾、肺和心脏疾病。由于营养障碍，儿童生长受影响。
临床表现 婴儿和儿童佝偻病症状一般是典型的。有表情淡漠，易激惹，肌张力减退和肌无力，甚至1～2周岁时仍不能站立或行走。较同龄儿童矮，体重轻。血钙下降明显时，可有手足抽搐，喉部喘鸣及惊厥。头颅骨软化，骨缝变宽，前后囟门关闭延缓，有的头颅骨扁平，有的呈正方形。出牙延迟，牙钙化不良，牙釉质发育不全，易生龋齿。严重者胸部畸形，肋骨骨骺膨大形成肋骨串珠。胸腔不对称，胸骨可突出成鸡胸或凹陷。腹肌无力，腹部突出，可腹泻或便秘。肢体改变：胫骨、股骨、桡骨和尺骨常弯曲，长骨的末端膨大，肘、腕、膝和髁关节的周径增加。轻度外伤可引起长骨的病理骨折。
成人软骨病的病史多比较模糊，症状不典型，比儿童佝偻病诊断困难。最初为腰腿疼痛，随后骨质有压痛，行动困难，逐渐不能起床。四肢长骨、肋骨、骨盆及脊椎骨可发生骨折、畸形及萎缩，身材逐渐矮小，骨盆畸形和狭窄使妇女分娩困难。部分病人因低血钙发生手足抽搐。实验室检查 血钙正常或降低，血总钙低于1.5～1.7mmol/L(6～7mg/dl)时，常发生手足抽搐。尿钙减少，粪钙增高。血清磷显著降低，这是由于肠道吸收磷减少，粪便中含磷量增加以及肾小管回吸磷减少所致。血钙和血磷乘积也有意义，小于30有利于诊断，但高于40以上也不能完全排除诊断。肾小管回吸磷率对诊断较有意义，小于85%有一定意义，小于60%则肯定不正常。佝偻病病人血清碱性磷酸酶较软骨病者升高显著。营养不良，胃肠切除，肝肾功能不全及服抗癫痫药物所致的佝偻病或软骨病病人血浆25羟维生素D和1,25二羟维生素D水平降低，有继发性甲状旁腺功能亢进者的血浆PTH、尿羟脯氨酸和环-磷酸腺苷水平升高。
患者还可有轻至中度贫血，肾小管有病变者可有酸中毒，当有肾小管回吸收障碍时，尿氨基酸含量增加，并可有糖尿。
X线检查 长骨和扁平骨的皮质和髓质密度普遍减低，皮质变薄，骨小梁模糊，以长骨的干骺端、肋骨、骨盆和肩胛骨改变最典型。长期软骨病者可有继发性甲状旁腺功能亢进的X线表现，如指骨的皮质和锁骨的远端有皮质吸收的改变。假骨折是软骨病的X线特征之一，它呈一种对称的横断带状骨密度减低区，常见于股骨颈内侧、耻骨支和肩胛骨腋缘等部位。佝偻病者的长骨可见有明显畸形，胫骨和股骨带呈弓状畸形。长期软骨病病人有明显的畸形、残废和脊柱压缩性骨折。
佝偻病者骨骺改变具特征性，骨骺线宽度显著增加，临时钙化带模糊不清，密度较正常者低，并呈毛刷状和杯状凹陷改变。
佝偻病的治愈征象： 为干骺端骨化程序趋于正常，干骺端边缘出现较致密的横线，新出现的临时钙化带不断向骨干部扩张，干骺端杯状凹陷消失，边缘变整齐。干骺端与骨骺继发骨化中心的距离趋向正常，整个骨胳的密度、骨小梁和骨皮质逐渐恢复正常。有的于长骨两端遗留横行致密线，称为生长障碍线。
骨的活组织学检查 上述化验及X线检查有助于佝偻病和软骨病的诊断。但是，最可靠的诊断方法是用四环素标记法作骨活组织学检查，显示围绕在骨小梁周围的骨样组织矿化率减低，骨样组织增多。当新的骨基质被矿化时，四环素有沉着在“钙化前沿”（矿化骨和骨样组织联结处）的特征。连续服四环素则可测定骨质矿化率。矿化率减少和骨样组织量增加对诊断真性软骨病很重要，因为其他矿化率升高的病(如Paget病，甲状腺功能亢进，原发性甲状旁腺功能亢进)也可以引起骨样组织的增加。
治疗
❶维生素D: 单纯营养不良所致的佝偻病及软骨病用维生素D每日2000U，数月后即得到满意疗效，但许多遗传性或其他疾病所致的佝偻病及软骨病则需要用大剂量维生素D才有效。
❷钙： 用维生素D后，血钙迅速进入骨胳，进行骨基质的矿化，因此，必须补充足够的钙，成人每日需1g元素钙，儿童每日2g元素钙。
❸不同病因所致的佝偻病和软骨病所需维生素D用法、用量不同，还需针对原发的病因和发病机理治疗，可参考有关条目。

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佝偻病和软骨病

此二病的临床表现主要为骨痛及骨胳畸形。佝偻病发生在儿童，骨和骨骺软骨皆受侵犯，可造成明显的侏儒和特征性骨骺畸形。头颅骨软化，骨缝变宽，前后囟门关闭延缓，头呈正方形。胸廓畸形，肋骨有串珠样改变。胫骨、股骨、桡骨和尺骨弯曲及末端膨大，肘、腕、膝、踝关节周径增加，病理骨折。软骨病发生在已经停止生长的成人，病史多比较模糊，症状不典型，最初呈腰腿疼痛，随后骨痛，行动困难，四肢长骨、肋骨、骨盆及脊椎骨可发生骨折、畸形及萎缩。身材日渐矮小。骨盆畸形使妇女分娩困难。部分病人有手足抽搐。
佝偻病和软骨病的主要发病机理如下：
❶维生素D缺乏：由于阳光照射不足、营养不良、饮食缺乏及肠道疾病吸收不良所致。
❷25羟维生素D缺乏： 由于肝病或药物所致的肝脏25羟化酶不正常所致。
❸1,25二羟维生素D缺乏：肾功能衰竭可伴有1α羟化酶衰竭以及先天性的1α羟化酶缺乏都可导致1,25二羟维生素D缺乏，后者于儿童发病，又称为抗维生素D佝偻病Ⅰ型。
❹靶器官对1,25二羟维生素D抵抗： 病人血中1,25二羟维生素D水平很高，又称为抗维生素D佝偻病Ⅱ型。
❺低血磷症：由于肾小管回吸磷减少(可为家族性、散发性或肿瘤所致)，或药物在肠道与磷酸盐结合，阻碍磷的吸收所致。
实验室检查示血钙正常或降低，血总钙低于6～7mg%时，常伴有手足抽搐症。尿钙的减少有重要诊断意义。血磷降低。血钙和血磷乘积小于30则有利于诊断，但大于40也不能完全排除诊断。肾小管回吸磷降低，小于85%有临床意义。血清碱性磷酸酶明显升高。可有轻中度贫血。肾小管有病变者，有酸中毒、氨基酸尿及糖尿。近年来用放射免疫方法测定血甲状旁腺激素，血25羟维生素D及1,25二羟维生素D水平对诊断，分型及了解发病机理很有帮助。
X线检查： 儿童佝偻病之骨骺改变是高度特异的，临时钙化带模糊不清，密度比正常人低，骨骺板横径增宽，可呈环状改变。佝偻病或软骨病的骨质密度普遍减低，骨皮质变薄，骨小梁轮廓模糊、粗糙、不规则。假骨折是软骨病的特征性改变，这是一种对称性的横断带状骨密度减低，常见于股骨颈内侧、耻骨支、肋骨、锁骨和肩胛骨的腋缘。有时，长期软骨病者有继发性甲状旁腺功能亢进的特征，指骨的皮质和锁骨的远端有侵蚀样改变。
骨活组织检查： 一般多在髂骨进行，骨标本须作不脱钙切片，进行显微镜检查。软骨病者骨样组织过多，而骨矿物化不足。口服四环素后在骨组织中可见具有荧光性质的四环素螯合物，可借此作为动态观察骨转移的指标。由于四环素仅结合不成熟的骨矿物质，故于软骨病者，可见在骨样组织-矿物化骨组织的交界面上呈现宽而不规则的四环素荧光。维生素D缺乏所致的骨质软化，由于低血钙伴继发性甲状旁腺功能亢进，骨组织表现为骨质软化兼有骨纤维化的特点，即过多的骨样组织，大量的骨细胞、破骨细胞和骨小梁周围骨髓纤维化。磷缺乏所致的软骨病，骨组织仅表现为单纯性骨质软化，即有过多的骨样组织，无骨髓纤维化，骨母细胞及破骨细胞减少。
营养缺乏性佝偻病和软骨病 维生素D、钙、磷缺乏都可引起佝偻病和软骨病，而维生素D缺乏是主要原因。食物仅蛋类、乳类及肝脏含有维生素D，一般人不依赖食物供应维生素D，而靠户外活动，阳光照射，使皮肤中7-脱氢胆固醇转变为维生素D，以供身体之需。在北方出生的小孩，冬天户外活动少，如不补充维生素D，易发生佝偻病。初生婴儿的骨骺含钙约为23g，主要来自母体，哺乳时每日乳汁丢失的钙约为300～400mg，如缺乏维生素D，又无钙补充，特别多次生育的妇女，易发生软骨病。每日用维生素D 1,000～10,000IU及元素钙1g治疗，可取得良好疗效。1g元素钙相当于8g乳酸钙或5.5g氯化钙或11g葡萄糖酸钙。
吸收不良性佝偻病和软骨病 胃大部切除，慢性肝、胆、胰腺疾病及小肠吸收不良综合征者，由于肠道吸收脂肪功能障碍，脂溶性维生素D吸收减少，钙与脂肪结合成不溶性的钙皂，以及肠道蠕动增快等因素，钙、磷的吸收减少，以致发生佝偻病及软骨病。治疗主要针对肠道疾病。同时每日补充维生素D 1,500～2,500IU及元素钙1～2g。
营养缺乏性及吸收不良性佝偻病或软骨病者，血钙、磷及25羟维生素D水平一般降低，而血碱性磷酸酶及甲状旁腺激素水平升高。
肾小管功能缺乏性佝偻病和软骨病 这是指肾小管吸收和分泌功能有缺陷所致的佝偻病或软骨病，而肾小球功能基本正常。
低血磷抗维生素D性佝偻病和软骨病 其特点是近端肾小管回吸磷障碍，尿磷增多，血磷低，血、尿钙基本正常，血25羟维生素D及甲状旁腺激素水平一般也正常。骨活检显示单纯性骨质软化。有的病例可伴有近端肾小管回吸葡萄糖障碍而有糖尿。多数病人有家族史，主要是性联锁显性遗传，也有散发的。患者家族有时并无骨质病，但血清磷低减。本病以儿童多见，表现为佝偻病及侏儒症，也有到青春期或成人时才发病，则无佝偻病表现。应每日补充磷1～3g，由于对一般剂量维生素D有抵抗性，每日给维生素D2～5万IU或更多。
范可尼(Fanconi)综合征 本病很少见。1936年Fan-coni描述3例儿童具有顽固性佝偻病，血清磷低减，而尿磷增加，血液酸中毒而尿不呈酸性，尿中含有葡萄糖和氨基酸。Toni-Fanconi综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，基本病变在于近端肾小管回吸收磷酸盐、葡萄糖、氨基酸、水、电解质、碳酸氢钠和远端肾小管分泌氢离子有障碍，表现为明显的佝偻病或软骨病，以及代谢性酸中毒、电解质和水代谢紊乱。患儿出生后可迅速死亡。成人也可患此综合征，但多为慢性疾病，如多发性骨髓瘤、重金属中毒（如镉）等所致。治疗可每日给维生素D2～5万IU，元素钙1g，磷1～2g，以及纠正酸中毒、低血钾、脱水等。Lignac-Fanconi综合征除有胱氨酸沉积在软组织中(肝、肾、角膜、骨髓等)外，其余皆基本与Toni-Fanconi综合征相同。患儿多死于低血钾、酸中毒、脱水、感染，也可死于肝硬化及肾小球病变。患儿很少能活到10岁。
肾小管性酸中毒 近端肾小管酸中毒(Ⅱ型)仅为近端肾小管对碳酸氢盐的再吸收功能有障碍，伴有高氯性酸中毒，临床表现主要为生长发育障碍。远端肾小管酸中毒(Ⅰ型)可分为原发性和继发性两种，前者为先天性缺陷，后者继发于慢性肾盂肾炎、慢性活动性肝炎、甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒等。发病原理主要是由于远端肾小管不能排泌足够的氢离子，与NH3结合后形成NH4+减少，造成碱性尿、代谢性酸中毒、高氯血症、骨质溶解、尿钙增多、低血钙，并由于失去钾、钠、钙等阳离子造成低血磷、低血钾、尿比重低及多尿等。临床症状主要表现为佝偻病、软骨病或低血钾所致的周期性麻痹，以及食欲不振、恶心、呕吐、酸中毒所致的症状。治疗主要是纠正酸中毒及低血钾，同时每日给维生素D1～5万I U，但要防止维生素D过量。
肾性骨营养不良 儿童或成人患先天性肾发育不全、尿道阻塞、慢性肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎等肾病晚期，可致肾功能减退，有时产生显著的骨质病，称为肾性骨营养不良。由于有功能的肾单位减少，25羟维生素D在肾脏合成1,25二羟维生素D减少，血钙降低并继发甲状旁腺分泌增多所致。临床表现为氮质血症或尿毒症及/或佝偻病、软骨病的症状。血钙大多下降，血磷、碱性磷酸酶大多升高，早期血磷可以正常，尿钙减少，肾小球功能及肾小管回吸磷率减低，血1,25二羟维生素D水平降低，甲状旁腺激素水平升高。X线表现有骨质脱钙，佝偻病或骨质软化，纤维性骨炎，骨密度增高，转移性软组织钙化等。骨活检具有骨质软化及甲状旁腺功能亢进的特点。治疗应针对肾脏疾病处理，同时减少磷入量，口服氢氧化铝以减少磷吸收，每日给予维生素D2～20万IU及元素钙1.0～3.0g。近年来1,25二羟维生素D3及其类似物1α-羟维生素D₃已开始在临床应用，对维生素D抵抗性佝偻病或软骨病，特别是肾性骨营养不良很有用。其优点是剂量容易控制，一旦发生高血钙，停药1～2天血钙即下降，而大量维生素D引起之高血钙，停药数月后血钙才下降。
抗癫痫药物所致佝偻病和软骨病 癫痫病人长期服用苯妥英钠、苯巴比妥类抗癫痫药物，可发生佝偻病或软骨病，这可能与药物影响肝脏，使维生素D代谢改变，血25羟维生素D水平降低，血钙降低，而碱性磷酸酶及甲状旁腺激素水平增高有关。此种骨质病对中等剂量维生素D反应良好。
骨和软组织肿瘤伴低血磷性佝偻病和软骨病 某些骨和软组织肿瘤，如神经纤维瘤、大腿海绵状血管瘤、喉部骨性间质肿瘤等可引起低血磷抗维生素D性佝偻病或软骨病。切除肿瘤后，骨质代谢迅速恢复正常。
肝豆状核变性病伴佝偻病或软骨病 又称Wilson病，为常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由于铜盐沉积于各种组织，而表现为肢体震颤、肌张力增高、构音障碍、肝脾增大、肾功能障碍、角膜有K-F环，血浆铜氧化酶水平减低以及各种骨质病，如低血磷抗维生素D性佝偻病或软骨病，范可尼综合征，继发性甲状旁腺功能亢进症等。典型的X线表现还有腕部骨质碎裂、腕骨呈梭角形、掌骨端变方等。