“脱利树型”方法

“脱利树型”方法是一个非数学式，不用回归方程和计算机处理的一种以Hansch原理为基础，从先导物设计衍生物的一个有效方法，由Topliss于1927年提出。本法在设计时主要考虑亲脂性(π疏水常数)和电性(σ以Hammett常数表示)两个因素，逐步改变以期得到生物活性最优的衍生物。在逐步设计中，亦由π和σ扩展至其它的影响因素。
本法原先用于苯环化合物，往往首先将4位氢(π、σ均等于0)改为氯取代，4-Cl的π(0.70)和σ(0.23)值均较4-H的大。然后根据4-Cl衍生物较4-H母体生物活性的强或弱，再进一步设计第二阶段的结构。如4-Cl取代后活性加强，则可继续考虑增加π和σ，以3,4二氯(π1.25,σ0.52)取代。若4-Cl的活性降低，推测提高π和σ不利于生物活性而改为4位甲氧取代 (π0.04,σ0.27)降低π和σ值。当4-Cl取代对活性没有影响，则可以甲基取代(π0.56,σ-0.17)，主要改变电性。然后根据所得第二阶段化合物的生物活性，继续以上述推论设计。
Topliss方法现已扩大其应用范围至酯、酮、胺和酰胺等脂肪侧链的修饰。在脂肪化合物中用π,σ*(Taft常数，相当Hammettσ常数)和Es (Taft的位阻常数)。在设计中常先将异丙基(π,1.30,σ*-0.19,Es-0.47)来取代甲基 (π0.50,σ*0.00,Es0.00)。
本法不需要先合成大量化合物，然后计算其参数的最佳值。根据Topliss所举的几个例子，合成6～8个化合物就能找到活性较好的化合物。本法必需根据前一个化合物的活性，设计下一个化合物，由此一步步上升分支，故得“树型”之称。由于分子的修饰以生物活性为指导，故适用于有筛选生物活性条件的实验室。本法考虑的因素较少，故可简便地参考已有的常数加以探索，进行结构修饰，但这一点亦正是其限制性。要找最佳化合物，往往需要考虑多因素。当参数较多时，简单的推论就难于适应，而要依赖电子计算机进行处理。