β地中海贫血

β地中海贫血系血红蛋白β肽链合成障碍所致的遗传性先天性溶血性贫血。携带本病基因的人群，多见于地中海和东南亚地区。我国广东、广西、四川、江苏、湖南、宁夏、西藏和台湾等地陆续有较多的报道。
血红蛋白β肽链合成障碍，但α肽链合成正常，以致HbA (α₂β₂)形成减少，形成α肽链相对增多，后者与代偿产生较多的δ和γ肽链相结合，可使HbA₂和HbF增加。多余游离的α肽链为不稳定蛋白质，而沉淀于红细胞内，形成包涵体，使红细胞膜受损致红细胞过早破坏。幼红细胞于骨髓内过早被破坏，造成“无效红细胞生成”；流入血循环的幼红细胞又早期于脾和肝内受破坏，造成溶血性贫血。继而骨髓和骨髓外造血功能亢进，骨髓增生活跃，肝脾肿大。本病为遗传终身疾患，长期骨髓增生，引起骨髓腔扩大，可使血容量增加，并使骨胳生长畸变和发育障碍。另外严重的溶血性贫血，需反复输血治疗，亦可有血红素和铁的积累过多，并发含铁血黄素沉着症。
本病的症状可因不同遗传状态而轻重不一。可分为下列几种。
(1) 重型（纯合子）:又称库理(Cooley)贫血，患儿出生半岁后逐渐出现症状，皮肤苍白、黄疸，肌张力松弛，有发热和消化不良，肝、脾肿大，腹部膨隆。病程日久因长期骨髓增生，骨髓生长出现畸形如颅骨隆凸、额骨高起、上颚突出、鼻梁凹陷、两眼眼距增宽，呈特殊的地中海贫血外貌(图1)。由于发育障碍，患儿体形矮小。骨骼X线摄片可见骨质疏松，骨小梁粗糙，骨髓增宽和皮质变薄；特别是颅骨，骨板增厚，并有放射状骨刺，呈短发样的特征(图2)。本型病情较重，尤其是β°地中海贫血类型引起者，常因贫血严重而并发心力衰竭，很难活至青春发育期；须反复输血才能维持生命。患儿抵抗力降低，易被感染，亦易并发含铁血黄素沉着症。

图1 地中海贫血外貌

图2 地中海贫血头颅X线摄片

(2) 中间型：多属地中海贫血亚型(如δβ型)的纯合子或系β地中海贫血基因与另一亚型基因结合的双重杂合子。临床表现，界于重型和轻型之间。多于4～5岁发病，症状与重型相似而稍轻。长期不输血或少量输血可维持生命，且生长发育较好，可活至青春期以后。但若受感染或接触有害物质，则易引起严重贫血。
(3) 轻型（杂合子）:多无症状，常于普查或家系调查中发现。少数呈轻度贫血，易误诊为缺铁性贫血。若贫血较显著，可见脾稍大。本型易与缺铁性贫血并存(如双胎儿、早产儿或钩虫感染等)而使贫血加重，致诊断混乱，应注意加以分析。
(4) 血红蛋白E复合地中海贫血： 系血红蛋白E与β地中海贫血基因结合的双重杂合子。本病我国较多见。临床表现与血液学检查与重型或中间型地中海贫血相似。家系调查，患儿父母的一方为血红蛋白E杂合子，另一方为β地中海贫血杂合子。
(5)β地中海贫血的亚型： 本病除由β肽链基因突变引起外，尚有少数疾患可因与β肽链基因接近的δ和γ肽链基因发生突变而出现少数亚型。各类亚型的特点可参阅下表。

β、δ和γ地中海贫血以及相关疾病的杂合子类型

类型	HbA2	HbF	红细胞 形态	备 注
β°❶	增高	正常或增高	异常	无β肽链合成
β+ ❷	增高	正常或增高	异常	β肽链合成减少
δβ	正常或减低	增高	异常	又称“F”地中海贫血
β隐性 携带者	正常	正常	正常	通过基因互相作用 或肽链分析可测定
α	减低	正常	正常	无临床特异表现
γβ	正常	正常	异常	新生儿期或成人期见 低色素红细胞
Hb Lepore	正常	正常	异常	由于α与β肽链联接 基因变异引起。血红 蛋白电泳有其特点
遗传性持 续性胎儿 血红蛋白 病	正常或减低	增高	正常	红细胞平均分布HbF

注：
❶β°指β肽链缺如，完全不能合成HbA。

❷β+指β肽链合成减少，但尚可使β链与α链合成HbA的变异。
实验室检查
❶重型：血红蛋白和红细胞均显著降低，血象示小细胞低色素贫血特点，红细胞大小不等，中间淡染区扩大，且见点彩、靶形、嗜多色性细胞和有核红细胞。网织细胞增多或不多。骨髓象呈明显增生活跃，并可有包涵体。白细胞增多，血小板正常，红细胞脆性试验降低(0.2%以下才溶血)、抗碱HbF增高，尤其是β°地中海贫血类型，可高达100%。
❷中间型：与重型多相似，但血液改变程度较轻。
❸轻型：贫血不明显，红细胞有小细胞低色素改变，可见许多点彩和靶形细胞。红细胞脆性试验多降低，电泳HbA2增加达3～9%,HbF正常或偏高。
❹血红蛋白E复合地中海贫血：与重型相似，但电泳检查呈HbE+HbF或HbE+HbF+HbA₂的特点。
诊断主要根据临床表现和实验室检查，并应作家系调查，分析纯合子、杂合子和双重杂合子的遗传状态以确定不同的临床类型。
缺铁性贫血的临床表现和血象与轻型地中海贫血相似，但血清铁含量减低，血清铁结合力增高，电泳检查HbA₂不高，家系调查，无轻型地中海贫血的遗传关系，可资鉴别。与α地中海贫血的杂合子之鉴别诊断见“α地中海贫血”条，256页。
目前尚无特效治疗，一般轻型多不用治疗，贫血明显时，应注意营养、休息、预防感染和其他致贫血因素。重型贫血严重者，需输血治疗，近代主张输纯红细胞，认为可以迅速改善贫血，并使红细胞增生减慢，从而减轻骨髓增生和肝、脾代偿性造血以避免骨胳生长畸形和发育迟缓； 且可减少含铁血黄素沉着症的发生。输入沉淀分离的纯红细胞15ml/kg，可增加血红蛋白5g/dl，严重贫血可多次输给，以保持血红蛋白于10～12g/dl水平。但24小时内总输血量不能超过15ml/kg，以后酌情约每6周或更长时间再输之。如好转时间不长需反复输血者或有脾功能亢进时可作脾切除，一般主张5～6岁后进行，术后注意防止感染和败血症。脾切除治疗虽可纠正脾破坏红细胞的作用，但不能改变骨髓内溶血的病变，故疗效仍不满意(血红蛋白E复合地中海贫血的效果良好)。为了预防含铁血黄素沉着症，应用铁螯合剂，以促进铁的排泄。制剂可用去铁胺(Deferoxamine)，每日12～13mg/kg肌肉注射，每月用6天，因副作用少，可长期应用，但对小儿防治效果仍不肯定。
目前尚无理想预防措施，鉴于重型地中海贫血的危害性很大，应加强遗传咨询和检查。宣传不要近亲结婚，劝阻双方均是本病基因携带者婚配，防止严重纯合子的重型患儿诞生。产前穿刺取胎儿血化验可诊断本病，如早期发现纯合子，应予人工流产，但需较高技术和化验条件。